Последнее обновление: 01/26/2025 06:28:17  Меню и поиск на этом сайте   ЗДЕСЬ  Дополнительная информация   ЗДЕСЬ!!
WMZ: Z191701361450
WMR: R209318204033


Без рекламы только Браузер Uran (скачать )
   Посещений:
V(D)J and Artemis

Leaky Scid phenotype associated with defective V(D)J coding end processing in Artemis-deficient mice.
Rooney, S. et al.
Mol. Cell 10, 1379-1390 (2002) | PubMed | ChemPort


FURTHER READING
Ma, Y. et al. Hairpin opening and overhang processing by an Artemis/DNA-dependent protein kinase complex in non-homologous end joining and V(D)J recombination. Cell 108, 781-794 (2002) | PubMed | ChemPort

WEB SITE
Frederick Alt's lab
Во время развития лимфоцитов variable (V), diversity (D) и joining (J) сегменты гена рекомбинируют, чтобы сформировать вариабельные области рецепторов антигенов. Artemis — член сверхсемейства metallo-β-lactamase — участвует в этом процессе, к тому же он мутантен у ряда пациентов с тяжелым комбинированным иммунодефицитом, у которых полностью блокирована V(D)J рекомбинация (пациенты с RS-SCID). Rooney и др. выяснили функции in vivo Artemis.


На ранней ступени в V(D)J рекомбинации происходит образование разрывов двойной нити между кодирующими сегментами гена и консервация рекомбинационных сигнальных последовательностей, которые их фланкируют, это ведет к образованию двух промежуточных структур — тупого recombination signal (RS) конца и кодирующего шпильку (hairpin) конца. Два кодирующих конца м. затем быть связаны посредством non-homologous end-joining (NHEJ) — общего механизма репарациии разрывов двойной нити, для которого существенным компонентом является DNA-dependent protein kinase (DNA-PK).
Открытие шпилек кодирующих концов является обязательным условием для соединения, но пока неидентифицированы молекулы, отвечающие за этот важный процесс. In vitro исследования показали, что Artemis м. ассоциировать с каталитической субъединицей DNA-PK (DNA-PKcs) для образования комплекса, который обладает активностью открывать шпильки. Но происходит ли это и in vivo.
Чтобы определить физиологическую роль Artemis в V(D)J рекомбинации м репарации ДНК, были получены Artemis-дефицитные мыши путем внесения мутаций, которые воспроизводят RS-SCID у людей (обозначены как ArtN/N мыши). В целом, фенотип этих мышей сходен с таковым у пациентов с RS-SCID, и у DNA-PKcs-дефицитных мышей — развитие B-клеток и T-клеток блокировано, а чувствительность к ионизирующей иррадиации повышена.
Как и DNA-PKcs-дефицитные мыши, ArtN/N мыши имели нормальное соединение RS конца, но у них не происходила V(D)J рекомбинация и нераскрытые (unresolved) промежуточные шпильки накапливались в ArtN/N тимоцитах. Все это подтверждает предположение о том, что Artemis кооперируется с DNA-PKcs процессинге концов, кодирующих шпильки.
Неожиданно точность соединения RS была снижена у DNA-PKcs-дефицитных, но не у ArtN/N, мышей, это указывает на то, что DNA-PKcs играет более широкую роль в V(D)J рекомбинации. Более того, в отличие от DNA-PKcs-дефицитных мышей, часть ArtN/N мышей дает некоторые Т клетки, это указывает на то, что низкий уровень V(D)J рекомбинации м. осуществляться независимо от Artemis. Это первые функциональные отличия между Artemis и DNA-PKcs.

→ | K титульной странице | K оригиналам в pdf- и html-формате
Посещений:

Сайт создан в системе uCoz