Regulation of marginal zone B cell development by MINT, a suppressor of Notch/RBP-J signalling pathway.
Kuroda, K. et al. Immunity18, 301-312 (2003) | |
FURTHER READING Allman, D. et al. An invitation to T and more: Notch signalling in lymphopoiesis. Cell109, S1-S11 (2002) | |
Семейство белков Notch представлено высоко законсервированными рецепторами, регулирующими бинарно решение судеб клеток. Их роль в эмбриогенезе — от мух до млекопитающих — хорошо известна, а их участие в лимфопоэзе в начале своего исследования. У Drosophila пути передачи сигналов Notch контролируются с помощью ядерного негативного регулятора Hairless, но гомологов Hairless не выявлено у позвоночных. Kuroda и др. идентифицировали новый ядерный ингибитор передачи сигналов Notch, который у млекопитающих эквивалентен Hairless.
ДНК-связывающий белок , известный также как CSL или CBF1, является критическим медиатором передачи сигналов Notch. В отсутствие сигнала Notch, RBP-J репрессирует транскрипцию генов-мишеней путем ассоциации с ко-репрессорным комплексом. При взаимодействии же лигандов с Notch внутриклеточный домен Notch отщепляется и перемещается в ядро, где он отстраняет ко-репрессорный комплекс от RBP-J, позволяя тому привлекать активаторы транскрипции. Однако, и RBP-J и взаимодействующие с ним белки экспрессируются повсеместно, основы же тканеспецифичных эффектов передачи сигналов Notch–RBP-J неизвестны.
Используя дрожжевую двугибридную систему для идентификации RBP-J-связывающих белков, авт. выбрали ген MSX2-interacting nuclear target (), продукт которого, как было установлено ранее, является репрессором транскрипции. Mint стого ингибирует RBP-J-обусловленную активацию транскрипции, индуцируемую , и в отличие от RBP-J, Mint обладает ограниченным паттерном экспрессии, это указывает на то, что он м.б. вовлечен в ткане-специфическую регуляцию активности Notch.
Разрушение гена Mint обусловливает летеальность во время эмбриогенеза, поэтому роль Mint in vivo пришлось изучать с помощью переноса клеток из печени плода (места плодного гематопоэза) в лимфоциты мышей, дефицитные по Rag2-/-. Такие мыши имеют нормальное соотношение Т и B клеток — значит Mint не является важным для выбора между клонами Т- и В-клеток. Однако, в селезенке обнаруживаются более значительные количества В клеток marginal-zone по сравнению с follicular B клетками. Эти результаты указывают на то, что Mint регулирует решение предшественников В клеток дифференцироваться в marginal-zone или фолликулярные В клетки, этот КПП (checkpoint) как известно, связан с передачей сигналов Notch–RBP-J.
Итак, Mint, как репрессор RBP-J, является первым из установленных функциональных гомологов Hairless у млекопитающих. Многое еще предстоит выяснить, но наблюдение авторов, что Notch2-экспрессирующие клетки располагаются вдоль наружного края маргинальной зоны, позволило им предположить, что это м.б. транзитные В клетки, ожидающие предопределения своей судьбы путем взаимодействий с клетками, несущими Notch-лиганды, такими как дендритные клетки.
ДНК-связывающий белок , известный также как CSL или CBF1, является критическим медиатором передачи сигналов Notch. В отсутствие сигнала Notch, RBP-J репрессирует транскрипцию генов-мишеней путем ассоциации с ко-репрессорным комплексом. При взаимодействии же лигандов с Notch внутриклеточный домен Notch отщепляется и перемещается в ядро, где он отстраняет ко-репрессорный комплекс от RBP-J, позволяя тому привлекать активаторы транскрипции. Однако, и RBP-J и взаимодействующие с ним белки экспрессируются повсеместно, основы же тканеспецифичных эффектов передачи сигналов Notch–RBP-J неизвестны.