THE MOLECULAR LOGIC OF ENDOCANNABINOID SIGNALLING
Nature Reviews Neuroscience V. 4. № 11. Р. 873 -884 (2003) | |
 (Рис.1.) | Chemical structures of plant-derived and synthetic compounds that bind to cannabinoid receptors.  (Рис.2.) | Chemical structures of endogenous compounds that bind to cannabinoid receptors.  (Рис.3.) | Mechanism of anandamide formation in neurons.  (Рис.4.) | Pathways of 2-arachidonoylglycerol (2-AG) formation in neurons.  (Рис.5.) | Mechanisms of endocannabinoid deactivation in neurons.  (Рис.6.) | Chemical structures of endocannabinoid deactivation inhibitors.  (Рис.7.) | Regulation of presynaptic ion channel activities by CB1 cannabinoid receptors.  (Рис.8.) | Endocannabinoid-mediated synaptic signalling.  (Рис.9.) | Roles of the endocannabinoids in long-term synaptic plasticity. |
Эндоканнабиноиды относятся к семейству липидных молекул, связывающихся с теми же поверхностно-клеточными рецепторами, которые являются мишенями при воздействии δ9- tetrahydrocannabinol – активного элемента марихуаны (Cannabis). Они вырабатываются по мере необходимости в результате расщепления мембранных предшественников и участвуют в различных сигнальных процессах с малым радиусом действия. В мозге они соединяются с СВ1 каннабиноидными рецепторами на аксонных терминалях, регулируют активность ионных каналов и высвобождение нейротрансмиттеров. Их способность модулировать синаптические эффекты имеет многочисленные функциональные последствия, и это дает возможность их использования в терапевтических целях.
Эндоканнабиноиды относятся к эндогенным липидным молекулам, действующим на те же рецепторы, которые активируются активным компонентом марихуаны (cannabis). Лучше всего изучены anandamide и2-arachidonoylglycerol (2-AG), пути синтеза которых установлены. Другими предполагаемыми лигандами являются noladin ether и virodhamine.
Эндоканнабиноиды синтезируются в нейронах, однако неясно, каким образом происходит их высвобождение из клеток. В некоторых случаях они могут диффундировать в пределах мембраны и активировать рецепторы клеток, в которых они были синтезированы. Однако имеются доказательства, что они высвобождаются и воздействуют на соседние клетки.
Передача сигналов эндоканнабиноидов ослабевает при транспортировании и гидролизе. Перенос эндоканнабиноидов в нейроны происходит очень быстро и избирательно, но «переносчики» пока не идентифицированы, а их транспорт может быть опосредован облегченной диффузией. Попав внутрь клетки, anandamide разрушается жирнокислотной амидной гидролазой (fatty acid amide hydrolase), а 2-AG гидролизируется двумя еще плохо охарактеризованными ферментами.
Каннабиноидный рецептор СВ1 является наиболее распространенным G-protein-coupled рецептором в мозге и он опосредует большинство поведенческих актов каннабиноидных препаратов. Сигнальные события, инициированные этим рецептором, включают закрывание Са2+ каналов, раскрывание К+ каналов, подавление активности adenylyl cyclase и стимулирование протеин киназ. Эти сигнальные пути могут модулировать синаптическую передачу информации и генную экспрессию в нейронах.
Оказалось, что каннабиноиды могут оказывать некоторый эффект и на СВ1-null мышей и это заставляет предполагать существование в мозге другого каннабиноидного рецептора. Однако доказательства его существования весьма противоречивы.
Важной функцией каннабиноидных рецепторов является регуляция ГАМК (гамма-амино-масляная кислота) трансмиссии. В гиппокампе каннабиноиды могут модулировать пластичность и, соответственно, могут влиять на обучение и память. В амигдале инактивация СВ1 вызывает похожее на тревожность (anxiety-like) поведение и агрессивное поведение. В базальных ганглиях (basal ganglia) каннабиноиды модулируют моторные функции, а в заднем мозге агонисты каннабиноидов могут влиять на основной процессинг боли. Оказалось, что во все эти функции вовлечено угнетение высвобождения ГАМК.
Эндоканнабиноиды могут также подавлять высвобождение глутамата в возбудительных синапсах в гиппокампе, мозжечке и других областях мозга, хотя функции такого подавления неясны. Оказалось также, что каннабиноидные агонисты влияют на высвобождение других нейротрансмиттеров, к примеру, таких, как ацетилхолин и амины.
Зависимая от каннабиноидов долгосрочная депрессия (long-term depression – LTD) в стриатуме и nucleus accumbens может участвовать в habit learning и развитии пристрастия (addiction). Эндоканнабиноиды также вовлечены в ингибиторную LTD в гиппокампе.
|