In higher eukaryotes, linker histones are involved in the organization of DNA into chromatin, but what other functions they might have is unclear. A study by Steve Jackson, Jessica Downs and colleagues now indicates an unexpected role for the yeast histone H1 homologue () in the control of homologous recombination.
WEB SITE
Downs, J. A. et al. Suppression of homologous recombination by the Saccharomyces cerevisiae linker histone. Mol. Cell11, 1685-1692 (2003) | | |
Saccharomyces cerevisiae Hho1 обнаруживает высокий уровень гомологии с H1 гистонами, указывая на его роль в структуре хроматина. Дрожжевые клетки, которые мутантны по HHO1, однако, жизнеспособны и нормально растут и не обнаруживают дефектов в организации их ДНК. Чтобы выяснить роль Hho1 Jackson и др. изучали эффекты на клетки, связанные с отсутствием этого белка, химических соединений, вызывающих повреждения ДНК. К их удивлению больший процент мутантных hho1 клеток выживал по сравнению с клетками дикого типа, это указывало на то, что отсутствие Hho1 м. увеличивать активность ДНК-репарирующих механизмов.
Для проверки этой гипотезы, авт. повторили эксперимент на клетках. которые дефектны по репарации ДНК одного из двух путей: homologous recombination (HR) или non-homologous end joining (NHEJ). Они установили, что увеличение выживаемости в отсутствие Hho1 устраняется в клетках, лишенных гена , который необходим для HR, но усиление выживаемости не устраняется в клетках, дефектных по NHEJ. Это указывает на то, что функция Hho1 в клетках дикго типа заключается в супрессировании HR. Для подтверждения этого Jackson и др. показали. что избыточная экспрессия Hho1 обусловливает увеличение чувствительности к повреждениям ДНК в клетках дикого типа и NHEJ-дефектных клетках, но не влияет на выживаемость мутантов rad52.
Авт. выявили также эффекты Hho1 на продолжительность жизни и поддержание теломер. Повышенные уровни рекомбинации уменьшают продолжительность жизни у дрожжей. В соответствии с этим отсутствие HHO1 оказывает сходный эффект, это подтверждает идею, что повышенная рекобинация ведет к снижению продолжительности жизни.
Jackson и др. предоставили доказательства, что Hho1 супрессирует механизм поддержания теломер. В клетках дикого типа длина теломер поддерживается с помощью энзима теломеразы. Однако, используя альтернативный механизм, клетки м. предупреждать укорочение теломер посредством рекомбинации. Авт. показали, что в клетках, с отсутствием критического компонента теломеразы, удаление Hho1 приводит к увеличению выживаемости. Это обусловлено поддержанием теломер за счёт зависимого от рекомбинации механизма.
Обнаружение, что Hho1 ингибирует рекомбинацию, оказалось неожиданым, т.к. HR является важным механизмом, который используется клетками для репарации поврежденных ДНК. Но несоответствующая активация HR также м.б. чрезвычайно вредной и всти к перестройкам хромосом, которые м. вызывать геномную нестабильность — роль же Hho1 и заключается в супрессии этого.
Второй потенциальной функцией Hho1 м.б. предупреждение клеток от использования теломераза-независимого поддержания теломер. Если линкерные гистоны у высших эукариот выполняют сходные функции, то это м.б. важным для tumorigenesis, который во многих случаях связан с геномной нестабильностью и нуждается в поддержании длины теломер для immortalization. Итак, будучи структурынми белками H1 гистоны м.б. важными в клеточных процессах, которые жизненно необходимы для поддержания геномной интеграции.