Faulty autoprocessing of hedgehog (Hh) proteins was thought to be the link between mutations in genes involved in cholesterol biosynthesis and the developmental abnormalities that they cause. However, Michael Cooper and colleagues now show that it is more likely that an impaired ability to respond to the Hh signal is the culprit.
FURTHER READING Tabata, T. Genetics of morphogen gradients. Nature Rev. Genet.2, 620-630 (2001) | | |
Cooper, M. et al. A defective response to Hedgehog signaling in disorders of cholesterol biosynthesis. Nature Genet.33, 508-513 (2003) | | |
Нарушения биосинтеза холестерола вызывают вроэжденные дефекты в структурах и органах, формируемых с помощью передачи сигналов Hh. Кроме того, холестерол играет интегральную роль на пути пердачи сигналов Hh, помогая очистить и безусловно заместить autoprocessing домен предшественников Hh. Итак, замедление аутопроцессинга предшественников было главным подозреваемым как молекулярная основа этих дефектов.
Cooper и др. использовали cyclodextrin — который истощает холестерол - у эмбрионов кур во время их развития. Они установили, что лицевые аномалии, обусловливаемые устранением холестерола воспроизводят те нарушения, которые взываются alkaloids, ингибирующими передачу сигналов Hh, а в более тяжелых случаях фенокопирующими Sonic hedgehog (Shh) нокаутных мышей.
Затем они показали, что снижение уровней холестерола понижает уровень чувствительности к сигналам Hh, т.к. реакция с высоким порогом в эксплантах нейральной пластинки, индуцируемая рекомбинантным Shh белком, м.б. изменена на реакцию с промежуточнм пороговым уровнем при применении высоких доз cyclodextrin. Более низкие уровни cyclodextrin обнаруживали меньшие ингибирующие эффекты, это указывает на то, что уровнь холестерола предопределяет реакцию на сигналы Hh.
Итак, холестерол затрагивает и продукцию сигналов Hh и реакцию response — но какой из эффектов наиболее ответственен за аномалии, вызываемые нарушениями биосинтеза холестерола? Авт. анализировали эффекты продукции и ответа на сигналы в клеточных линиях от модельных мышей с нарушениями биосинтеза холестерола. Они показали, что эти клетки сохраняют свою способность поддерживать аутопроцессинг Shh белка — даже когда холестерол отсутствует - возможно из-за того, что уровни холестерола снижены лишь на ~50%. Эта модель вполне резонна для ситуации, когда индивиды с нарушениями биосинтеза холестерола иметь пониженные уровни холестерола, а не его отсутствие. Напротив, реакции клеток этих линий на экзогенно добавляемый Shh сигнал были определенно нарушены.
Cooper и др. далее показали, что деплеция стерола м. блокировать путь активации с помощью Smoothened (), связанного с мембранами белка, который является ключевым активатором в клетках, отвечающих на Hh. Это указывает на то, что Smo является, скорее всего, звеном, с помощью которого холестерол влияет на восприятие сигналов Hh.
Эти исследования показывают, что мутации биосинтеза холестерола, по-видимому, вызывают онтогенетические аномалии путем снижения активации пути Hh благодаря свомему влиянию на Smo. Осталось понять, как это происходит.