Specificity of G protein-RGS protein recognition is regulated by affinity adaptors.
RGS9 modulates dopamine signaling in the basal ganglia. Neuron V. 38. P. 941-952. (2003) | |
) (Рис.1.) | Key neural circuits of addiction (Рисунки 1-5 и Box 1 из статьи Nestler E., 2001) ) (Рис.2.) | Regulation of CREB by drugs of abuse ) (Рис.3.) | Regulation of FosB by drugs of abuse ) (Рис.4.) | Regulation of post-transcriptional mechanisms by drugs of abuse. ) (Рис.5.) | Regulation of dendritic structure by drugs of abuse. ) (Box.1.) | Regulation of gene expression by drugs of abuse |
Одним из загадочных белковых семейств все еще остаются regulators of G-protein signalling (RGS) белки. Они негативно регулируют G-protein signalling посредством увеличения скорости GTP гидролиза α-субъединиц G-белка, но их функции в нервной системе не поняты окончательно.
Авторы работ сфокусировали внимание на изучении белка RGS9, который существует в двух изоформах. RGS9-1 обнаружен в сетчатке и регулирует сигнальный каскад, который инициируется избирательным взаимодействием photoexcited rhodopsin с активированным transducin (Gαt), связанным с γ-субъединицей фосфодиэстеразы (PDEγ). Другая изоформа RGS9-2 экспрессируется особенно сильно в стриатуме, где PDEγ отсутствует. Martemyanov et al. исследовали способ взаимодействия RGS9-2 со своей мишенью – субъединицей G-белка в отсутствие этого энзима, т.е. PDEγ.
Короткий карбоксильный конец RGS9-1 является критическим при взаимодействии с PDEγ. RGS9-2 не имеет этого домена, но вместо него обладает намного более длинным карбокси-терминальным доменом, который содержит некоторые последовательности, сходные с PDEγ. Martemyanov et al. нашли, что этот домен увеличивает GTPase активность RGS9-2 тем же способом, как это происходит при взаимодействии PDE и RGS9-1. Однако неясно, является ли этот «affinity adaptor» более важным, чем локализация контроля RGS специфичности, так как авторы также обнаружили, что RGS9-2 может регулировать Gαt, даже если Gαt не обнаруживается в нейронах стриатума.
Но каковы же функции RGS9-2 в стриатуме? Rahman et al. представили доказательства того, что он модулирует передачу сигнала посредством D2 дофаминовых рецепторов и предполагают, что он может участвовать в реакциях при хроническом воздействии лекарственных препаратов. Они показали, что RGS9-2 может работать как негативный регулятор D2-рецептор-индуцированных потоков в ооцитах Xenopus, которые ко-экспрессируют inwardly rectifying potassium (GIRK) channels. In vivo они обнаружили, что вирус-опосредованная сверхэкспрессия RGS9-2 в nucleus accumbens снижает локомоторный ответ на агонисты D2 рецепторов и на кокаин. В то же время RGS9-2 нокаутные мыши показали увеличение локомоторных ответов на кокаин. Хроническая обработка кокаином вызывала увеличение уровней RGS9-2 в nucleus accumbens. Авторы предположили, что upregulation представляет собой компенсаторный адаптивный механизм, который может вносить определенный вклад в развитие толерантности у наркоманов-кокаинистов.
Остается множество вопросов об активности и функциях RGS белков в мозге. Неразгаданным остается вопрос о том, как RGS9-2 взаимодействует с D2 рецепторным сигнальным каскадом. Подходы, применяемые авторами обеих статей для обнаружения связи между молекулами и поведением, могут помочь ответить на эти вопросы. Cм. также: 1. Burns, M. E. & Wensel, T. G. From molecules to behavior: new clues for RGS function in the striatum. Neuron 38, 853-856 (2003) 2. Nestler, E. J. Molecular basis of neural plasticity underlying addiction. Nature Rev. Neurosci. 2, 119-128 (2001) (См. рисунки)
|