Рис.1.  | The SUMO pathway.


Рис.2.  | SUMO substrates grouped by function.


Рис.3.  | Sumoylation and nuclear import.

Табл.1 SUMO proteases

Ковалентное прикрепление ubiquitin-like SUMO (small ubiquitin-like modifier) белка (sumoylation) к белкам-мишения использует путь, который аналогичен ubiquitylation, с E1 (activating), E2 (conjugating), E3 (ligase) и SUMO protease энзимами.

Недавние исследования пути SUMO выявили существование, по крайней мере, трёх типов белков (Siz/PIAS (Sap and Miz/protein inhibitors of activated STAT), RanBP2 (Ran binding-protein 2) и Pc2 (Polycomb 2)), которые функционируют как SUMO E3 лигазы. Хотя и привелекательна идея, что эти белки достаточны для регуляции, напр., SUMO субстрат-специфичности, Но это, по-видимому, слишком просто. Скорее всего возможно, что sumoylation, подобно ubiquitylation, нуждается в больших мультипротеиновых комплексах, чтобы осуществить специфические модификации и биологические активности in vivo.

Два принципиальных довода используются для объяснения sumoylation. Во-первых, случаи, подтвержающие ядерный импорт фактора RanGAP1 (Ran GTPase-activating protein 1), говорят об участии sumoylation в посторном тергетинге белка из одного клеточного компартмента в др. Во-вторых, исходя из IκBα и proliferating cell nuclear antigen (PCNA), предполагается, что sumoylation регулирует др. модификации (напр., ubiquitylation) за счёт конкуренции за одни и те же места прикрепления на субстрате.

Большинство изученных примеров подтверждают роль SUMO's в таргетинге белка, или путём регуляции ядерного имротра или экспорта или путём ре-локализации модифицированных субстратов к специфическим субъядерным структурам, таким как promyelocytic leukaemia (PML) ядерные тельца.

Sumoylation играет важную роль в регуляции генов, где она ассоциирует с репрессией (или ослаблением) транскрипции. Часто, этот эффект ассоциирован с пренаправлением транскрипционных факторов или ко-факторов в специфические субъядерные домены. Однако специфическое действие sumoylation и на промотор исключить нельзя.

Генетические и биохимические подходы также показывают, что sumoylation вовлекается в репарацию ДНК, рекомбинацию и хромосомную динамику, тем самым подчёркивается важность и эволюционно законсервированные функции в поддерэжании интеграции генома.

Sumoylation является динамичным, обратимым процессом. Более того, многие из известных субстратов для SUMO взаимодействуют др. с др. или появляются в одних и тех же белковых комплексах. Следовательно, более полное понимание биологических ролей SUMO's нуждается в описании активности субстратов для SUMO и путей компонентов в контексте мультипротеиновых комплексов, в которые они входят.

SUMOylation of the small GTPase ARL-13 promotes ciliary targeting of sensory receptors.

Y. Li, Q. Zhang, Q. Wei, Y. Zhang, K. Ling, J. Hu,
J. Cell Biol. 199, 589–598 (2012).

Guanosine triphosphatases (GTPases) участвуют в доставке белков. Мутации в гене, кодирующем GTPase ARL13B ассоциированы с цилипатией Joubert синдрома. Чтобы идентифицировать взаимодействующие партнеры этой GTPase, Li et al. обратились к нематоде Caenorhabditis elegans, которая имеет единственного ортолога, ARL-13. Дрожжевой двугибридный скрининг идентифицировал E2 SUMO-conjugating энзим UBC-9 в качестве взаимодействующего партнера, это взаимодействие было подтверждено in vitro. Оба белка были расположены в средних сегментах ресничек. In vitro метод SUMOylation показал, что ARL-13 конъюгирует с SUMO, а мутационный анализ идентифицировал два места модификации (Lys239 и Lys328). Мутанты, дефицитные по SUMOylation (K239,328R mutant) локализованы в средних сегментах ресничек и восстанавливают образование ресничек у ARL-13-нулевых червей, но они неспособны устранить поведенческие эффекты, связанные с несоответствующими поставками в ресничках расположенных сенсорных белков, PKD-2 (механосенсорный рецептор) и ODR-10 (обонятельный рецептор). В самом деле, локализация в ресничках этих двух рецепторов не восстанавливается введением дефицитной по SUMOylation мутации ARL-13 ARL-13-нулевым животным. Внесение формы K239,328R мутации с SUMO, слитым с С-концом мутантного белка восстанавливает локализацию в ресничках PKD-2 и ODR-10 и устраняет поведенческие дефекты. Анализ In vitro показал, что UBC-9 и ARL13B человека взаимодействуют, а SUMOylation гуанозин трифосфатазы ARL13B может быть выявлено, когда белки избыточно экспрессируются в культивируемых клетках. Дефицитные по SUMOylation ARL13B мутанты располагаются в ресничках, но в клетках, в которых дикого типа ARL13B послана в нокдаун, то эти мутации снижают локализацию в ресничках polycystin-2, белка, ассоциированного с болезнью поликистоза почек. Т.о., модификация с помощью SUMO, по-видимому, играет роль в доставке белков в первичных ресничках, а аберрации этого процесса могут вносить вклад в различные болезни у человека.