Ueli Suter & Steven S. SchererNature Reviews Neuroscience4, № 9. P. 714 -726 (2003) | |
Причиной наследственных нейропатий являются доминантные или рецессивные мутации в генах, экспрессирующихся в нейронах и/или в Шванновских клетках (Schwann cell). При нейропатиях, сопровождающихся демиелинизацией, повреждения возникают в миелинизированных Шванновских клетках. При аксональных нейропатиях в первую очередь поражаются нейроны (аксоны). При димиелинизированных нейропатиях меняется цитоскелет аксонов и нарушается аксонный транспорт. При некоторых аксональных нейропатиях гены, непосредственно участвующие в аксоннном транспорте, мутированы. Поэтому общим следствием наследственных нейропатий является нарушение транспортных функций нейронов вдоль всей длины их аксонов. Эти находки подтверждают представления о том, что клинические проявления при наследственных нейропатиях связаны, прежде всего, с атрофией и/или утратой аксонов.
 (Рис.1.) | The pathological features of HNPP, CMT1A and DSS.  (Рис.2.) | Schematic overview of pathological changes in Charcot–Marie–Tooth disease 1 (CMT1).  (Рис.3.) | Schematic overview of the molecular organization of myelinated axons highlighting the proteins affected in Charcot–Marie–Tooth disease (CMT).  (Рис.4.) | Locations of mutations in the Cx32, P0, PMP22, EGR2 and NEFL proteins.  (Рис.5.) | Relationships between inherited neuropathies and other diseases. |
Наследственные нейропатии являются генетически гетерогенными заболеваниями, при которых поражаются нейроны и/или Шванновские клетки. Мутации в нескольких разных генах могут приводить к одному и тому же фенотипу заболевания. И, напротив, разные мутации, поражающие один и тот же ген, могут приводить к разным фенотипам.
Делеция или дупликация 1.4 megabase участка на хромосоме 17, содержащей PMP22 ген вызывает соответственно наследственную нейропатию со склонностью параличам (pressure palsies) или димиелинизированную форму болезни Charcot–Marie–Tooth (CMT1A), наиболее обычные формы доминантно наследуемых нейропатий, сопровождающихся демиелинизацией. Вредные эффекты PMP22 гена зависят от количества белка PMP22 в компактном миелине (compact myelin).
Большинство доминантных PMP22 миссенс мутаций, вызывающих заболевание, кодируют мутантный белок, который сохраняется в эндоплазматическом ретикулуме и/или в промежуточном компартменте. У этих мутантных белков усилены функции и некоторые из них аномально долго взаимодействуют с кальнексином (calnexin) – гликопротеин-специфичным чапероном.
MPZ (P0) мутации, вызывающие CMT1B, нарушают адгезию миелиновых слоев, что ведет к нестабильности миелина. Другие мутации, вероятно, нарушают другие функции. Большинство GJB1 (Cx32) мутаций вызывают утрату функций в результате нарушения диффузии (gap junction-mediated diffusion) через миелиновую оболочку.
Транскрипционные факторы, регулирующие экспрессию миелиновых генов, – early growth response 2 (EGR2) и SOX10 мутированы при демиелинизированных формах наследственных нейропатий.
Демиелинизация нарушает взаимодействие axon–Schwann cell и оказывает множество эффектов на аксоны (например, уменьшение их диаметра, реорганизацию ионных каналов, изменение плотности нейрофиламентов и фосфорилирование) приводя к неполноценному аксонному транспорту. Нарушенный аксонный транспорт приводит к утрате дистальной части аксонов, и это является причиной клинических проявлений у больных с наследственными демиелинизированными нейропатиями.
Мутации генов, поражающие компоненты цитоскелета аксонов, включая нейрофиламенты и molecular motor KIF1Bβ, найдены при аксональных формах CMT. Мутации KIF5A вызывают наследственную спастическую параплегию (spastic paraplegia), а мутации динактина (dynactin) приводят к motor neuron disease. Все эти данные указывают на то, что аксонный транспорт имеет важное значение для атрофии аксонов и их утраты (зависимой от длины) при этих родственных заболеваниях.
|
Сайт создан в системе uCoz