CSF | CRF | HVA | HPA axis | 5-HIAA | MAP | PTSD | PKA | PKC | TPH | TH

К суицидному поведению относят все случаи попыток к самоубийству, которые в данном контексте автор определяет как целенаправленные, неоднократные попытки покончить жизнь самоубийством. Суицидное поведение варьирует в своих проявлениях – от фатальных актов (полный суицид – completed suicide) до суицидов с высоким летальным исходом, а также до попыток к суициду без летального исхода (когда суицидные намерения доказаны, но человек случайно остается живым), до попыток к суициду, редко заканчивающихся летальным исходом (обычно это импульсивные попытки, спровоцированные социальным кризисом, они амбивалентны и содержат значительный элемент просьбы о помощи). Наблюдают положительную корреляция между намерениями к суициду и летальностью и такая корреляция имеет непосредственное отношение к биологическим аномалиям, связанным, главным образом, с серотонинергической системой (Mann, J. J. et al. Attempted suicide characteristics and cerebrospinal fluid amine metabolites in depressed inpatients. Neuropsychopharmacology 15, 576-586.1996; Oquendo, M. A. et al. Positron emission tomography of regional brain metabolic responses to a serotonergic challenge and lethality of suicide attempts in major depression. Arch. Gen. Psychiatry 60, 14-22. 2003). Клинические и биологические исследования «неудачных» суицидов могут дать важную информацию о полных суицидах, поскольку эти две группы имеют большое клиническое и демографическое сходство.

Масштаб проблемы

В настоящее время суицид стоит на одиннадцатом месте среди причин смертности в Соединенных Штатах. Только в 2000 г. 29 350 человек погибло в результате суицида. За последние 20 лет общее число суицидов менялось незначительно: в 1981 г. их было, к примеру, 27 596 случаев. Средний возраст лиц погибших от суицида снизился на 10,9% за последние 20 лет См. здесь Мужчины совершают суицид в четыре раза чаще женщин и риск суицида в два раза выше у белых мужчин и женщин, по сравнению с афро-американскими мужчинами и женщинами. Данные о частоте суицида в других странах варьируют – в Сирии, Египте и Ливане она составляет меньше 1/100 000 населения в год, в некоторых странах, входивших ранее в Советский Союз Cм. здесь частота суицидов составляет 40/100 000. Регистрируется 10-20 предварительных попыток к суициду в каждом случае полного суицида.

Клиническая модель суицидного поведения

Более 90% жертв суицида или лиц, делавших попытки к суициду, имеют диагностированное психиатрическое заболевание, чаще всего расстройства настроения (mood disorder). С такими расстройствами связано около 60% всех суицидов, остальные ассоциируются с другими психиатрическими заболеваниями – шизофренией, алкоголизмом, злоупотреблением наркотиков или расстройствами личности (personality disorders). Частота суицидов в реабилитационных клиниках колеблется от 20% у лиц с маниакальной депрессией (или биполярной болезнью) до 5-10% у лиц с пограничными и антисоциальными расстройствами личности и этот процент ниже у психиатрических больных, находящихся на амбулаторном лечении. Даже в группах психиатрических больных с наиболее высоким риском, большинство пациентов никогда не делают попыток к суициду, указывая на важность diathesis или предрасположенности к суицидному поведению, которая не зависит от основного психиатрического расстройства. Другими клиническими признаками, повышающими риск суицидного поведения, являются агрессивные/импульсивные черты, безнадежность или пессимистические настроения, алкоголизм, злоупотребление наркотиками, физическое или сексуальное насилие в детстве, травма головы или неврологические расстройства в анамнезе, курение. Эти факторы риска не являются независимыми (РИС.1). Например, существует определенная взаимосвязь между агрессивными/импульсивными чертами, злоупотреблением наркотиков, депрессией и курением. Точно также травма головы встречается чаще у агрессивных, импульсивных лиц и у людей, в анамнезе которых отмечали злоупотребление алкоголем и наркотиками. Эта связь является двусторонней, т.к. алкоголизм, наркомания и агрессивное поведение могут быть последствиями травмы головы. Авторы заметили, что травма головы в детстве случается чаще у агрессивных детей и что влияние такой травмы на последующее агрессивное поведение более выражено у детей, характеризующихся повышенной агрессивностью до получения травмы. Поскольку агрессивное поведение и алкоголизм более типичны для мужчин чем для женщин, то это, возможно, объясняет более высокий уровень мужского суицида.

Заболевания, поражающие головной мозг, оказывают более сильный эффект на риск суицида по сравнению с другими болезнями. Потенциально, такие фатальные болезни как рак увеличивают риск суицида ненамного – в 2-4 раза по сравнению с обычной популяцией, если нет сопутствующего психиатрического расстройства. Более высокий риск суицида отмечают у лиц с болезнями головного мозга, например, при эпилепсии, СПИДе, болезни Гентингтона, травме головы и инсультах. Патология с вовлечением нервной системы может инициировать как депрессию, так и мысли о самоубийстве, и снижать подавление желания к осуществлению таких мыслей, что также объясняет более высокий риск суицида. Предложено множество гипотетических моделей, направленных на объяснение и прогнозирование суицидного поведения. Здесь будет представлена stress–diathesis (предрасположенности к стрессу) модель. Типичными стрессовыми факторами являются резкое обострение психиатрического заболевания, «последней каплей» может стать психосоциальный кризис. Пессимизм, агрессия и импульсивность являются компонентами предрасположенности при суицидном поведении. На предрасположенность (diathesis) влияют также секс, религия, семейные/ генетические факторы, какие-то негативные события в детстве, уровень холестерина (BOX. 1). Нейробиологические корреляты факторов стресса и предрасположенности будут описаны ниже (РИС.2).

Психосоциальные корреляты суицидного поведения

Сельские районы, наличие оружия, бедность, безработица и социальная изоляция – факторы, которые могут стать причиной суицида. Эти факторы не являются независимыми друг от друга или от психиатрического заболевания. Психиатрические расстройства могут стать причиной потери работы, расторжения брака, утраты родственных связей. Они же могут стать причиной невозможности установления новых социальных связей. Кроме того, сочетание психиатрического заболевания и психосоциального расстройства может усиливать стрессовое состояние человека и, следовательно, потенциально увеличивать риск суицидного поведения. Поэтому трудно разделить влияние психосоциального и психиатрического расстройства на суицидное поведение.

Риск суицида, особенно у молодежи, может быть связан с подражанием, любовью, сенсационными сообщениями в прессе. Еще недавно у молодых и взрослых людей телевизионные программы ассоциировались с агрессивным поведением. Можно было насчитать 3-5 актов насилия в час во время телевизионного prime time и 20-25 насильственных актов в час в то время, когда дети смотрят свои детские программы.

Нейрохимические корреляты суицидного поведения

Патологоанатомические исследования мозга у жертв суицида, проводили с целью изучения серотонинергической, норадренергической и дофаминергической систем, сигнальной трансдукции и клеточной морфологии. Преимущество такого рода исследований заключается в том, что в таких случаях изучается наиболее тяжелая форма суицидного поведения – полный суицид, а ткань мозга может быть исследована прямыми способами. Ограничения заключаются в «психологической аутопсии» (psychological autopsy) клинических данных, смешанных эффектах препаратов, принимаемых перед гибелью, и ограниченных возможностях изучения мозга.

Box 1. Effect of cholesterol on suicidal behaviour

There is a small increase in the rate of suicide, and perhaps suicide attempts and ideation, in people with very low cholesterol levels and after lowering of cholesterol through the diet. In non-human primates, a high cholesterol diet is associated with higher serotonergic activity, and less impulsivity and aggressive behaviour. Such a relationship has yet to be shown in humans but, if present, it might explain how cholesterol levels influence suicide risk. Why the effect of low cholesterol might be greater after cholesterol lowering by diet compared with treatment with statins is unknown.

Серотонинергическая система. Патоанатомические исследования серотонинергической системы связаны с появлением двух фундаментальных работ, авторы которых смогли идентифицировать аномалии серотониновой (5-HT, 5-hydroxytryptamine) системы в префронтальной коре мозга жертв суицида [Stanley, M., Virgilio, J. & Gershon, S. Tritiated imipramine binding sites are decreased in the frontal cortex of suicides. Science 216, 1337-1339 (1982); Stanley, M. & Mann, J. J. Increased serotonin-2 binding sites in frontal cortex of suicide victims. Lancet 1, 214-216 (1983)].

У этих больных было обнаружено меньше пресинаптических серотониновых транспортерных сайтов (transporter sites) в префронтальной коре (РИС.3а), гипоталамусе, затылочной коре (occipital cortex) и стволе мозга (brainstem). Авторадиографические исследования префронтальной коры жертв суицида показали, что аномалии локализуются, главным образом, в вентромедиальной префронтальной коре, имеют прямое отношение к суициду и не зависят от наличия глубокой депрессии в анамнезе. Меньшее количество серотониновых транспортерных сайтов было найдено во всех слоях коры и, следовательно, это только частично отражает редукцию в длине серотониновых транспортер-позитивных аксонов, которые прикреплены к слою 6 Brodmann области префронтальной коры. Ono et al. не нашли никаких изменений в иммунореактивности триптофан гидроксилазы (tryptophan hydroxylase –TPH; the rate-limiting enzyme in the synthesis of serotonin) и в 5-HT2A-связывании у жертв суицида в дорсолатеральной префронтальной коре, что косвенным образом свидетельствует о том, что нарушенный серотониновый вход при суициде поражает вентромедиальную префронтальную кору.

Постсинаптические серотониновые рецепторы 5-HT1A и 5-HT2A по некоторым сообщениям upregulated в префронтальной коре жертв суицида. Повышенная регуляция постсинаптических серотониновых рецепторов может быть компенсаторной реакцией на низкую активность серотонинергических нейронов. В случае 5-HT2A рецепторов такое повышение регуляции (upregulation) включает усиленную экспрессию генов. Оказалось, что 5-HT1A рецепторное upregulation у жертв суицида локализовалось в вентральной части префронтальной коры. (РИС.3в). Анатомическая конвергенция меньшего числа сайтов серотониновых переносчиков (транспортеров) и upregulation 5-HT1A в вентральной префронтальной коре указывают на важную роль этой области мозга при суициде.

Вентральная префронтальная кора также важна для поведенческого и когнитивного ингибирования. Нарушения в этой области мозга могут вести к растормаживанию, а низкий серотониновый вход может вносить определенный вклад в нарушения ингибирования, создавая более сильную предрасположенность к агрессивности и суициду. Агрессивность ассоциируется с суицидным поведением, а агрессивность и суицид, в свою очередь, независимо друг от друга ассоциируются с низкой серотонинергической функцией. Поэтому, вероятно, вентромедиальная префронтальная кора является частью механизма сдерживания, функции которого модулируют вероятность реализации суицидного поведения и агрессивности.

На гипофункцию серотониновой системы при суициде указывается в большинстве исследований, касающихся изучения уровней серотонина или его основного метаболита 5-hydroxyindole acetic acid (5-HIAA) в стволе мозга. О низком уровне этих соединений неоднократно сообщалось у жертв суицида. Результаты изучения ствола мозга хорошо согласуются с данными по рецепторам коры и с сообщениями о низких уровнях 5-HIAA в спинномозговой жидкости (cerebrospinal fluid, CSF) у людей, в анамнезе которых отмечались серьезные попытки к суициду. Удивительно, но не обнаружено никакого дефицита в числе серотониновых нейронов, а TPH иммунореактивность оказалась выше в дорсальном шве ядра (raphe nucleus) у жертв суицида, в анамнезе которых отмечалась глубокая депрессия (РИС.4). В стволе мозга обнаружен только тип 2 или нейрональный TPH. Авторы предлагают гипотезу, согласно которой низкая каталитическая активность TPH у жертв суицида объясняет меньшее количество серотонина или 5-HIAA в стволе мозга. Увеличение TPH иммунореактивности может быть гомеостатическим обратным эффектом низкой внутрисинаптической концентрации серотонина.

Другим доказательством дисфункции серотонинергической системы является пониженная экспрессия транспортера (переносчика) серотонина и измененное 5-HT2A рецепторное связывание. Однако большинство патоанатомических исследований по изучению изменений серотонина в стволе мозга проводили у лиц, в анамнезе которых была глубокая депрессия и, следовательно, невозможно выделить эффекты расстройства настроения от суицидов. Ассоциированных с глубокой депрессией.

О низком уровне CSF 5-HIAA сообщалось у больных с глубокой депрессией, шизофренией и расстройствами личности (аномалиями характера), предпринимавших попытки к суициду по сравнению с людьми, которые не делали таких попыток, но страдали этими заболеваниями. Биохимический показатель – низкий CSF 5-HIAA – является показателем прогноза будущих попыток к суициду и суицидного финала. Это согласуется с низким уровнем серотонина или 5-HIAA у жертв суицида, независимо от психиатрического диагноза.

Уровни пролактина после однократного введения serotonin reuptake inhibitor fenfluramine использовали для оценки серотонинергической активности. На связь между низкой серотонинергической функцией и суицидным поведением указывает также притупленная пролактиновая реакция на серотонин, который высвобождается fenfluramine у больных с глубокой депрессией и попытками к суициду. Чем выше летальность при попытках к суициду, тем ниже уровни 5-HIAA в CSF и тем ниже пролактиновый ответ на fenfluramine.

Генетические факторы, отсутствие воспитания и насилие в детстве, низкий холестерин, курение и злоупотребление наркотиками или алкоголем ассоциируются с более низкой серотонинергической активностью (или индуцируют низкую серотонинергическую активность) и суицидным поведением. Снижение серотонинергической функции у животных и человека усиливает агрессивное поведение и импульсивность, тогда как повышение серотонинергической активности уменьшает такие проявления. Остается выяснить, может ли усиление серотонинергической активности снижать риск тяжелого суицидного поведения. Серотонинергический вход в вентромедиальную префронтальную кору у жертв суицида может модулировать предрасположенность к суицидному поведению, независимо от психиатрического заболевания, которое могло бы запускать (индуцировать) суицидный акт. Исследования лиц, делавших попытки к суициду, показали, что их вентромедиальная префронтальная кора также идентифицируется как область, имеющая непосредственное отношение к импульсивности и суицидному поведению.

Нораденергическая система. Норадренергическая система у жертв суицида изучена хуже по сравнению с серотонинергической. У жертв суицида, страдающих глубокой депрессией, найдено меньшее число норадренергических нейронов в locus coeruleus. Нельзя исключить, что пониженное число таких нейронов может быть и у лиц с неспецифическими заболеваниями или у лиц, подвергшихся сильному стрессу. Кроме того, оказалось, что уровень норадреналина ниже в стволе мозга жертв суицида, тогда как число α2-адренергических рецепторов (α2- adrenergic receptors) выше, что возможно связано с реакцией на низкие уровни норадреналина. Имеются сообщения о повышенной иммунореактивности тирозин гидроксилазы (tyrosine hydroxylase – TH, the rate-limiting enzyme in the biosynthesis of noradrenaline) у некоторых больных, тогда как в других работах, в том числе авторов данного обзора, сообщалось о сниженной иммунореактивности TH. Иммунореактивность TH увеличивается как компенсаторный механизм при условиях, когда повышенное высвобождение норадреналина ведет к истощению нейротрансмиттера. Поэтому TH иммунореактивность может быть state-зависимой и именно этим можно объяснить разноречивость результатов в литературе. Увеличение α2-адренергических рецепторов также может быть результатом истощения норадреналина.

Сообщалось, что в префронтальной коре связывание β-адренергических рецепторов выше у жертв суицида. Авторы нашли, что связывание высокоафинного адренергического компонента β1 у жертв суицида ниже (неопублик. данные), что указывает на возможный сдвиг к низко-аффинному состоянию β1-адренергических рецепторов. Для объяснения данных о более высоком β-адренергическом связывании, необходимо постулировать, что β2-адренергическое связывание выше у лиц с суицидным поведением. Авторы также нашли, что уровни норадреналина в префронтальной коре выше, а α-адренергическое связывание ниже, что указывает на норадренергическую кортикальную сверхактивность. Такая сверхактивность может приводить к истощению норадреналина из небольшой популяции норадренергических нейронов, обнаруженной у жертв суицида.

Сообщалось, что при депрессии происходит усиление норадренергической и кортизол-зависимой (cortisol-dependent) стрессовой реакции. Более того, у людей, имевших негативный опыт в детстве, может наблюдаться усиленная симпатическая реакция на стресс во взрослом состоянии и такой эффект может дополнительно ослаблять норадреналиновую функцию (РИС.5). Поэтому повышение активности TH в locus coeruleus у жертв суицида потенциально может быть реакцией норадренергической системы на избыточное высвобождение норадреналина в ответ на стресс, ассоциированный с приближающимся суицидом.

Изучение суицидного поведения и норадренергической системы in vivo ограничено. У людей, делающих попытки к суициду, уровень адреналина в моче ниже по сравнению с нормой, однако корреляций между суицидным поведением и CSF уровнями норадреналина, адреналина и их метаболитов не выявлено. Challenge с α2-адренергическим агонистом clonidine у лиц, делающих попытки к суициду, продуцирует притупленную реакцию, свидетельствуя о том, что α2- адренергическое рецепторное связывание или активность могут быть низкими. Патоанатомические исследования указывают, что последнее имеет место. Сильное волнение или возбуждение ассоциируются с норадренергической сверхактивностью, более высоким риском суицида и сверхактивностью hypothalamic–pituitary–adrenal (HPA) axis. Таким образом, патологическая возбудимость может способствовать более сильному желанию к суициду.

Дофаминергическая система. Дофаминергическая система у жертв суицида изучена плохо. У жертв суицида не обнаружено никаких изменений мРНК рецепторов дофамина D1 и D2 в хвостатых ядрах (caudate nucleus). Нет уверенности в том, что имеются стойкие изменения дофамина или homovanillic acid (HVA) в префронтальной коре или стволе мозга у жертв суицида. Дофаминовое D4-рецепторное связывание в caudate не изменено у жертв суицида с глубокой депрессией. Часть ГАМК (γ aminobutyric acid) интернейронов и пирамидных глутаматергических нейронов в префронтальной коре, получающих значительный дофаминергический ввод, содержат нейропептид cholecystokinin, который ассоциируется с возбуждением и психозом. Уровни сholecystokinin мРНК у жертв суицида повышены в префронтальной коре. И хотя известно об аномалиях дофаминергической системы при депрессиях, пока остается неясным ее участие в суициде из-за небольшого числа исследований.

У лиц, страдающих неоднократными попытками к суициду и глубокой депрессией, обнаружен низкий уровень CSF HVA. Оказалось также, что дофаминовая система гипофункциональна при глубоких депрессиях. Нейроэндокринные исследования дофаминовой функции и суицидного поведения еще не завершены. Показано, что психостимуляторы усиливают импульсивность у грызунов, хотя имеются данные и о снижении у них импульсивности. У здоровых добровольцев однократное введение низких доз амфетамина снижало импульсивность, т.е. оказывало эффект характерный для активации пресинаптических дофаминовых рецепторов и подавления действия дофамина. Из-за того, что амфетамин вызывает массивное высвобождение дофамина, то в ситуации злоупотребления амфетамином будут преобладать постсинаптические эффекты. Однако при низких дозах усиление тревожности и сигнальной дискриминации (signal discrimination) может перевесить возбуждение. Такое возбуждение, по-видимому, ведет к большей агрессивности, о чем сообщалось в клинических исследованиях по злоупотреблению стимуляторами.

Аномалии сигнальной трансдукции при суициде

Активность протеин киназы С (protein kinase C – PKC), участвующей в пути сигнальной трансдукции 5-HT2A рецепторов, ниже нормы в префронтальной коре жертв суицида. Уровни cyclic-AMP-responsive element (CRE)-binding protein (CREB, транскрипционного фактора), его ДНК-связывающая активность и сAMP-зависимая активность протеин киназы A (protein kinase A – PKA) ниже в гиппокампе и префронтальной коре у жертв суицида. С суицидом ассоциируется дефицит selective G-protein α-subunits, независимо от психиатрического диагноза. Поэтому эффекты рецепторной upregulation могут быть обусловлены нарушенной сигнальной трансдукцией. Некоторые из этих биохимических отклонений могут быть обусловлены утратой кортикальных нейронов-мишеней при депрессии. Люди с глубокой депрессией, делавшие попытки к суициду, также имеют аномалии активности mitogen-activated protein (MAP) kinase, которые могут снижать ее нейротрофическую активность и выполнение других физиологических функций в мозге жертв суицида с глубокой депрессией. Важной проблемой является взаимосвязь этих изменений с числом кортикальных нейронов, которых может быть меньше у лиц с нарушениями настроения.

Гены, среда и стрессовые реакции

Оказалось, что существует достаточно сильное взаимодействие между генами и средой, касающееся функций серотонинергической и норадренергической систем. Убедительным примером этого является данные о том, что у peer-reared (выращенных без материнского ухода) обезьян более низкая серотонинергическая активность по сравнению с обезьянами, выращенными матерями. Такая низкая активность персистирует во взрослое состояние и проявляется в более выраженной импульсивности и агрессивности. Экстраполяция этих данных на человека и тот факт, что плохое обращение с детьми ассоциируются с более высоким риском суицидного поведения во взрослой жизни, дают возможность предположить, что плохой уход и воспитание в детстве способствуют сохранению серотонинергической функции на низком уровне. Этот эффект может персистировать во взрослое состояние, что вносит свой вклад в повышенный риск суицидного поведения.

В случае норадренергической системы кортизол и HPA axis являются важной системой стрессовой реакции, а глубокая депрессия, особенно если она тяжелая или ассоциируется с психомоторным возбуждением, может быть связана с гиперактивностью HPA axis. Более того, некоторые жертвы суицида имеют аномалии HPA axis. Изучение HPA axis и нораденергического индекса в мозге жертв суицида указывают на биологические стрессовые реакции, которые могут отражать степень риска суицида. Знание характера стрессовых эффектов может повысить эффективность терапевтического лечения.

Из не-генетических факторов, которые могут вносить свой вклад в суицидный риск, в первую очередь отмечают влияние родителей. Неблагоприятное влияние родителей может включать отсутствие родительской заботы о детях, но гораздо лучше изучены последствия телесных наказаний и сексуальной эксплуатации. Взрослые люди, имеющие негативный опыт в детстве, больше подвержены суицидному поведению и выраженной импульсивности, что согласуется с находками для peer-reared обезьян. Авторы наблюдали семейную трансмиссию импульсивности: более сильная родительская импульсивность и/или более сильное раздражение от импульсивного ребенка может усиливать вероятность физического или сексуального насилия. Сверхактивность HPA axis и изменения в некоторых нейропептидных системах, включая нейропептидY (neuropeptide Y) и corticotropin-releasing factor (CRF), о которых сообщалось в работах по исследованию лиц, подвергавшихся плохому обращению, может иметь отношение к нейробиологическим последствиям плохого и небрежного отношения к ребенку, что и было показано в опытах на животных, воспитываемых без матери. Плохое обращение может вести к посттравматическому стрессовому расстройству (post-traumatic stress disorder –PTSD). Глубокая депрессия и PTSD ассоциируются с более высокой частотой суицида. Симптомы этих заболеваний перекрываются, и они оба ассоциируются с дисфункциями HPA axis. Стоит заметить, что PTSD и глубокая депрессия имеют разные паттерны аномалий функций HPA axis. PTSD ассоциируется с низким уровнем кортизола в моче в течение 24 часов, низким уровнем кортизола в плазме, гиперсупрессией кортизола глюкокортикоидом дексаметазоном и снижением реакции надпочечников. Heim с соавт. (Heim, C., Newport, D. J., Bonsall, R., Miller, A. H. & Nemeroff, C. B. Altered pituitary-adrenal axis responses to provocative challenge tests in adult survivors of childhood abuse. Am. J. Psychiatry 158, 575-581. 2001) обнаружили, что женщины, страдающие депрессией и пережившие насилие в детстве, имели более высокую частоту PTSD и более низкую кортизоловую реакцию на адренокортикотропин (adrenocorticotrophin), чем женщины, страдающие депрессией, но не пережившие насилия в детстве. И, напротив, глубокая депрессия характеризуется гиперкортизолэмией (hypercortisolaemia) и нарушенной супрессией секреции кортизола после дексаметазона. Для лиц с сочетанной патологией (глубокая депрессия и PTSD) характерен более низкий уровень кортизола в плазме, по сравнению с лицами, страдающими только глубокой депрессией или со здоровыми добровольцами. У них же отмечают более высокую частоту попыток к суициду.

Вероятно, суицид может ассоциироваться с гиперактивностью HPA axis. Более высокие уровни кортизола после дексаметазоновой супрессии и гиперактивность HPA axis могут увеличивать суицид в 14 раз. Суицид также ассоциируется с более крупными надпочечниками и меньшим связыванием префронтального кортикального CRF. HPA axis имеет двунаправленную взаимосвязь с серотонинергической системой (см. обзор: Meijer, O. C. & de Kloet, E. R. Corticosterone and serotonergic neurotransmission in the hippocampus: functional implications of central corticosteriod receptor diversity. Crit. Rev. Neurobiol. 12, 1-20. 1998). Авторы данной статьи и Ono с соавт. сообщали о более высокой TPH иммунореактивности в стволе мозга и префронтальной коре у жертв суицида. Это может быть и стрессовым эффектом, так как дексаметазон и стресс усиливают TPH иммунореактивность в ядрах шва (raphe nuclei). С другой стороны, более высокие уровни TPH могут быть реакцией на низкие внутрисинаптические уровни серотонина из-за нарушенной каталитической активности или пониженного высвобождения серотонина. Другим потенциальным эффектом, имеющим отношение к стрессу, является более низкие уровни мРНК минералокортикоидных (mineralocorticoid) и 5-HT1A рецепторов в височной коре (temporal cortex) и 5-HT2A рецепторная upregulation в префронтальной коре.

Генетические факторы при суицидном поведении

Люди, совершающие суицид или делающие попытки к суициду, имеют более высокую частоту семейных суицидных актов. Уровень конкордантности для суицида и попыток к суициду выше у монозиготных близнецов, чем у дизиготных. Исследования усыновленных лиц показали, что частота суицида выше у биологических родителей усыновленных лиц, совершивших суицид, даже после проверки у них частоты психозов и расстройств настроения. Родители юных жертв суицида имели более высокую частоту суицидного поведения, независимо от наличия глубоких психиатрических расстройств. Наследование суицида и попыток к суициду сравнимо с наследованием других психиатрических расстройств, таких как биполярная болезнь и шизофрения.

Специфические гены суицидного риска, не ассоциирующиеся с психиатрическими заболеваниями, неизвестны. Поскольку активность серотонина имеет отношение к суицидному поведению и частично находится под генетическим контролем, была изучена связь между генетическими вариациями генов, имеющих отношение к серотонину, суицидным поведением и импульсивной агрессивностью. Здесь коротко рассмотрены 6 таких генов-кандидатов – TPH, SERT (serotonin transporter), три серотониновых рецептора ( HTR1A, HTR2A и HTR1B) и MAOA (monoamine oxidase promoter).

Известно два TPH гена, локализованых на разных хромосомах. Ген TPH1, на котором сфокусированы все генетические исследования, опубликованные к настоящему времени, не экспрессируется в мозге. Недавно обнаруженный ген TPH2, напротив, экспрессируется в мозге, однако работ, касающихся функций этого гена не опубликовано. И хотя TPH1 не экспрессируется в мозге, его аллели А218 и А779 ассоциируются с притуплением (blunted) пролактиновой реакции на fenfluramine и низким CFS уровнем 5-HIAA у здоровых добровольцев. Более того, суицидное поведение ассоциируется с измененными функциями тромбоцитарного серотонина (platelet serotonin), которые могут потенциально отражать изменения генов серотонина вне нервной системы. TPH1 ген полиморфен в tight linkage disequilibrium – A779C и A218C. Они являются объектом многих (39) сообщений, касающихся расстройств настроения и суицидного поведения

[Lalovic, A. & Turecki, G. Meta-analysis of the association between tryptophan hydroxylase and suicidal behavior. Am. J. Med. Genet. 114, 533-540. 2002]. Однако среди исследователей имеются разногласия по поводу ассоциаций этого полиморфизма с суицидным поведением, нарушениями настроения и другими психиатрическими заболеваниями. Поэтому изучение роли гена TPH2 в суицидном поведении представляет определенный интерес.

SERT промоторная область имеет два аллельных варианта – длинный и короткий, которые различаются на 44 пары оснований. Длинная форма ассоциируется с более сильной генной экспрессией в трансформированной лимфобластоидной клеточной линии. При расстройствах настроения, алкоголизме и попытках к суициду выявлены ассоциации между короткой формой аллеля и настойчивыми попытками к суициду. Авторы обнаружили связь между этой формой гена и глубокой депрессией, но не с суицидом. Du с соавт.[Du, L. et al. Frequency of long allele in serotonin transporter gene is increased in depressed suicide victims. Biol. Psychiatry 46, 196-201.1999] обнаружили связь между длинным аллельным вариантом и суицидом у лиц с глубокой депрессией.

HTR1A ген заслуживает внимания, так как существует измененное 5-HT1A связывание в среднем мозге (midbrain) и вентральной префронтальной коре (ventral prefrontal cortex) у жертв суицида, страдавших депрессией [Mann, J. J., Brent, D. A. & Arango, V. The neurobiology and genetics of suicide and attempted suicide: a focus on the serotonergic system. Neuropsychopharmacology 24, 467-477. 2001]. Кроме того, у мышей с дефицитом 5-HT1A рецепторов наблюдали повышенный уровень тревожности. Сообщалось об обычном полиморфизме этого гена (C1018G), а также о нескольких других аминокислотных заменах или инсерциях. Авторы нашли связь C1018G полиморфизма с психозами, злоупотреблением наркотиками и паническими расстройствами, но не с расстройствами настроения, суицидным поведением или со связыванием 5-HT1A в префронтальной коре. Вероятно, такой полиморфизм ассоциируется с различной сигнальной трансдукцией, но не с различиями связывания.

Т102С полиморфизм в гене HTR1A изучен в семи работах по суицидному поведению, несколько работ посвящено полиморфизму H452Y и A1438G. Большинство исследователей не обнаружили связи между Т102С аллелем и попытками к суициду. Авторы данного обзора нашли связь между генотипом и 5-HT2A связыванием в тромбоцитах in vivo, но не с суицидным поведением или депрессией (V. Khait et al., unpublished data).

HTR1B также представляет интерес, так как 5-HT1B-нокаутные мыши отличаются импульсивностью, агрессивным поведением и большей чувствительностью к самопотреблению (self-administer) кокаина и, возможно, алкоголя. И, напротив, 5-HT1B агонисты снижают спровоцированную и усиленную (frustration-heightened) агрессивность у мышей, при этом не оказывая никакого эффекта на двигательное поведение. Фармакологические исследования указывают, что 5-HT1B-рецепторная стимуляция может усиливать потребление кокаина, подтверждая тем самым, что нокаутный ген может оказывать более сложное действие во время развития и в результате приводить к фенотипу «кокаинового предпочтения» (cocaine-preferring). Идентифицировано два полиморфных варианта этого гена – С129Т и G861C. В работе авторов по case-control исследованию оба эти аллеля ассоциировались со сниженным на 20% числом рецепторов при посмертном исследовании мозга больных, хотя частота полиморфизма была одинакова у суицидных и контрольных лиц. G861C аллель также ассоциировался с антисоциальным алкоголизмом и авторы нашли связь с злоупотреблением наркотиков (не связанном с алкоголизмом), но не с расстройствами настроения или актами суицида.

MAOA ген имеет, по крайней мере, четыре варианта, которые идентифицируются множеством тандемных повторов в промоторной области. И хотя связь этих вариантов с попытками суицида вряд ли была изучена, аллели с 2-3 тандемными повторами ассоциируются импульсивной агрессивностью у мужчин и с более низкими уровнями МАОА экспрессии. Отсутствие экспрессии этого гена у мужчин ассоциировалось с патологически агрессивным поведением при изучении обширной родословной из Нидерландов. Авторы нашли, что слабо-экспрессирующаяся форма этого гена ассоциируется с плохим обращением в детстве и большей агрессивностью у взрослых мужчин, имевших проблемы воспитания в детстве, что согласуется с недавними сообщениями и указывает на взаимодействие генов и среды.

Такие ассоциации с генами-кандидатами часто противоречивы, и это накладывает определенные ограничения в использовании такого подхода. Противоречивость результатов может быть обусловлена различиями в исследуемых образцах, отсутствием учета пола или этнической принадлежности обследуемых лиц и другими причинами. Вероятно, генетические исследования принесут плоды только при прямом секвенировании генов-кандидатов в сочетании с поведенческими и нейрохимическими эндофенотипами.

Нейроанатомические исследования

Bechara et al.[Bechara, A., Damasio, H. & Damasio, A. R. Emotion, decision making and the orbitofrontal cortex. Cereb. Cortex 10, 295-307. 2000] предложили гипотезу соматических маркеров (somatic marker hypothesis), которая предполагает нейроанатомическую и когнитивную основу для принятия решений, относящихся к суицидному поведению. D.H. Ingvar [Ingvar, D. H. The will of the brain: cerebral correlates of willful acts. J. Theor. Biol. 171, 7-12. 1994] предложил сходную модель для волевых актов (volitional acts). Обе модели подразумевают участие вентромедиальной префронтальной коры и ее связи с амигдалой и соматосенсорной/инсулярной корой (somatosensory/insular cortices), а также с лежащим ниже белым веществом. Повреждение вентромедиальной префронтальной коры приводит к нарушениям социального поведения, включая a failure to observe social conventions и принятие неверных решений, хотя обучение, память, внимание, речь и другие когнитивные функции нормальны. При игре в карты люди с повреждениями вентромедиальной префронтальной коры упорно продолжают отбирать карты из проигрышной колоды (они терпят убытки, несмотря на случайные крупные выигрыши) еще долгое время после того как здоровые люди сообразили избегать таких колод. Реакции проводимости кожи (skin conductance responses) притуплены у больных лиц во время фазы, при которой нормальные люди обучаются избегать невыигрышных карточных колод, указывая на то, что эмоциональная реакция необходима для переключения. Люди с повреждениями фронтальной доли мозга импульсивны и принимают неверные решения, но не обязательно рискуют.

Ingvar утверждает, что префронтальная кора активизируется во время воображаемых действий и такая активация является частью процесса выполнения предполагаемых действий. Поэтому префронтальная кора дает возможность понять последствия будущих действий и, по существу, будучи дефектной, может вносить некоторый вклад в суицидный риск и другие импульсивные действия. Davidson et al. описали анатомические схемы эмоций и агрессивности. Согласно их модели гнев, раздражение связаны с активацией орбитальной префронтальной коры и anterior cingulate коры как часть усилия для подавления эмоций, включающих ингибиторное проецирование на амигдалу. Повреждения префронтальной коры интерферируют с extinction of a conditioned aversive response (угасанием аверсивной реакции), указывая на утрату ингибиторного входа. Изучение воображения с помощью positron emission tomography (PET) также указывает на обратную связь между активностью префронтальной коры и амигдалы.

Авторы связывают активность префронтальной коры на PET и реакцию высвобождения серотонина при воздействии fenfluramine с суицидными действиями и импульсивностью (РИС.6). Сниженная кортикальная реакция ассоциируется с суицидным и агрессивным поведением. Структурные и функциональные отклонения имеют отношение к импульсивным убийствам. Как показано с помощью lower fractional anisotropy, микроструктурные дефекты нижней части (inferior) фронтального белого вещества были найдены в связи с агрессивной импульсивностью у мужчин, страдающих шизофренией. Авторадиографические данные авторов статьи, проведенные у жертв суицида, также локализовали снижение SEPT-связывания и увеличение 5-HT1A-рецепторного связывания с вентромедиальной префронтальной корой. Активность серотонина может модулировать агрессивное поведение. Эта идея поддерживается данными о том, что у крыс, выращенных в изоляции, нарушено высвобождение серотонина в префронтальной коре при действии амфетамина. Эти крысы более импульсивны и характеризуются нарушенным reversal обучением, preservation и гиперактивностью в «открытом поле», напоминая животных с повреждениями фронтальной коры мозга. Меньшие поведенческие ограничения могут вести к агрессивности или суицидному поведению, в зависимости от эмоционального состояния субъекта.

Указания для работы с больными склонными к суициду

Работа с суицидным больным потенциально должна складываться из трех компонентов. Во-первых, диагностика и лечение имеющегося у него психиатрического заболевания. Во-вторых, оценка суицидного риска и ограничение доступа к наиболее летальным способам самоубийства. И, в третьих, специфическое лечение для снижения предрасположенности или склонности к попыткам самоубийства.

Снижение предрасположенности к суицидному поведению возможно, что доказано клиническими эффектами лития, атипическим антипсихотическим препаратом clozapine и формой психотерапии, известной как dialectical behavioral therapy.

Литий снижает частоту суицидного поведения, независимо от его эффектов стабилизации настроения у больных с биполярной болезнью и у больных с униполярным расстройством с рецидивирующими депрессиями. Clozapine также уменьшает суицидное поведение при шизофрении, независимо от его антипсихотического действия. Механизмы, лежащие в основе действия этих веществ неизвестны, но оба вещества действуют на серотонинергическую систему – литий усиливает серотонинергическую активность, а сlozapine является потенциальным антагонистом 5-HT2A. Уровни агрессивности и суицида положительно коррелируют с префронтальным кортикальным 5-HT2A связыванием. Поэтому блокирование этих рецепторов может быть одним из терапевтических подходов для предупреждения суицида и агрессивности.

Заключение

Суицид является осложнением всех существующих психиатрических расстройств. Вероятность суицидного поведения частично зависит от предрасположенности к нему. Предрасположенность к суициду может быть связана с безнадежностью и импульсивностью, которые имеют некоторое отношение к нарушенному серотонинергическому входу в вентромедиальную префронтальную кору. Именно предрасположенность является потенциальной терапевтической мишенью для предупреждения суицида.

Будущие исследования суицида должны быть направлены на изучение генетики и нейрохимии TPH2 гена, на идентификацию гаплотипа, определяющего риск суицидного поведения, и на разработку imaging и нейропсихологических decision-making тестов для оценки риска попыток к суициду при депрессии. Разработка методов лечения для снижения риска суицидных действий была бы важным шагом вперед. Другим многообещающим направлением исследований является использование животных моделей импульсивного и агрессивного поведения для идентификации предполагаемых генов-модификаторов, изучение генетических эффектов и эффектов воспитания, а также тестирование фармакологических препаратов, снижающих агрессивное и импульсивное поведение, что повлечет за собой снижение вероятности суицидного поведения.

NEUROBIOLOGY OF SUICIDAL BEHAVIOUR J. John Mann Nature Reviews Neuroscience V.4. № 10. Р.819-828 (2003);

NEUROBIOLOGY OF SUICIDAL BEHAVIOUR
J. John Mann
Nature Reviews Neuroscience V.4. № 10. Р.819-828 (2003);