Jiao, K. et al. An essential role of Bmp4 in the atrioventricular septation of the mouse heart. Genes Dev.17, 2362–2367 (2003) | | | |
FURTHER READING Harvey, R. P. Patterning the vertebrate heart. Nature Rev. Genet.3, 544–556 (2002) | | | |
A key event in vertebrate heart development is the formation of a wall (septum) that divides the heart into left and right atria and ventricles — failure to do so is one of the main causes of congenital heart defects in newborns and is known as (AVCD). Using sophisticated mouse genetics, Jiao and colleagues now show that is a key signal from the myocardium to the mesenchyme/endocardium, the levels of which are crucial for complete atrioventricular separation. As well as shedding light on this developmental process, the authors have created an excellent mouse model of this human congenital defect.
Ранее было установлено, что Bmp4 играет важную роль в развитии сердца. Но Bmp4 не является существенным для раннего эмбрионального развития, так что прямое тестирование in vivo его роли в развити сердца был невозможным до сих пор. Jiao et al. использовали гипоморфный аллель и Cre/loxp подход, чтобы манипулировать уровнями Bmp4 специфически в мышечных клетках сердца. Выбор типа клеток диктовался их чёткой экспрессиией Bmp4lacZ у эмбрионов мыши, было известно, что Bmp4 экспрессируется в этих клетках в области, где формируется перегородка.
Для достижения специфичной для даного типа клеток экспрессии использовали промотор troponinT крыс, чтобы управлять экспрессией Cre recombinase, и тем самым обеспечивать разные уровни экспрессии Bmp4, используя разные комбинации гипоморфных, дикого типа и нулевых аллелей.
Образование аtrioventricular перегородки оказалось высоко чувствительным к уровням Bmp4 — по мере уменьшения его уровня формирование перегородки оказывалось всё менее и менее успешным. Интеречно, что Bmp4, по-видимому, необязателен для ранних событий, которые ведут к образованию перегородки, но Jiao et al. полагают, что это м.б. из-за того, что др. Bmps, которые экспрессируются в этой части сердца в это время, м. компенсировать отсутствие Bmp4.
AVCD обычно возникает у детей с . Хотя мышиные модели Down syndrome м.б. использованы для изучения AVCD, Jiao и др. впервые создали животную модель, в которой AVCD является первичным дефектом. Также впервые идентифицирован молекулярный сигнал между миокардом и мехзенхимой/энгдокардом.
Несомнено преодоление ранней летальности с использованием условных мутантов являюется шагом вперед в изучении поздних онтогенетических событий, таких как развитие сердца.