Brain development: The most important sexual organ 427, 390 - 392 (29 January 2004); doi:10.1038/427390a | |||||
|
New evidence suggests that the brain begins to develop differently in males and females much earlier than was thought — before sex hormones come into play. Carina Dennis considers the implications.
|
Susan оказалась изгоем сразу как она родилась. Её матери не позволяли ни купать, ни раздевать её в течение несколькх дней; врачи собщили матери, что с ребёнком не всё в порядке. Susan оказалась 'intersex' — её гениталии не позволяли определить в точности является она девочкой или мальчиком.
Хотя Susan генетически мужского пола, но доктора убедили её родителей в необходимости подвергнуться хирургическому вмешательству, чтобы превратить её в девочку — такая операция легче для исполнения и медики полагали, что при соответствующем гормональном лечении она будет развиваться нормально по женскому типу. Это и произошло: Susan теперь 20, она вышла замуж и ведет себя как женщина.
Однако в небольшой пропорции 1 на 4,000 детей, родившихся с 'двухсмысленными' гениталиями, это не срабатывает. Tony был рожден генетически мужского пола и подвергся сходному хирургическому вмешательству. Но он чувствовал себя очень некомформтно в каче тве девочки. После многих лет неудач он начал лечение тестостероном и теперь живёт как мужчина.
Доктора Susan's и Tony's полагают, что головной мозг является в половом отношении чистой доской до тех пор, пока не начинает подвергаться действию половых гормонов. Но биологи начинают сегодня понимать, что гормоны являются не единственными важными детерминантами половго предназначения головного мозга. В самом деле головной мозг мужчин и женщин м. начинать движение по разным онтогенетическим путям ещё до того, как половые гормоны начнут продуцироваться в значительных количествах. "There is plenty of evidence that hormones organize the brain sexually, but it's not the whole story," говорит Eric Vilain, генетик из University of California, Los Angeles (UCLA).
Новые находки генетических и др. факторов, которые влияют на половое развитие головного мозга не просто переписывают учебники. Они м. пролить свет на такие отклонения как transsexualism — и вообще в конечном итоге приведут к разработке тестов, которые позволят определить, будет ли ребёнок с состоянием intersex расти, думать, чувствовать и вести себя скорее как мужчина или женщина.
Sex discrimination Догма, что гормоны единственные важные игроки в половом развитии головного мозга, вышла из ранних экспериментов, показавших, что кастрированные мужские плоды кроликов развиваются по женскому пути, а новорожденные самки морских свинок, подвергнутые воздействию тестостерона, выглядят и действуют подобно самцам. Эти результаты показали, что первичным ('default') полом у млекопитающих является женский и подтвердили, что анатомия головного мозга самцов и поведение развиваются как следствие действия тестостерона.
Сравнительно недавно генетики открыли 'master switch', который предопределяет (kick-starts) развитие семенников млекопитающих — ген назван Sry он расположен на специфичной для самцов Y хромосоме1. Однажды будучи запущенным это устройство, продукции семенниками тестостерона, как полагают, направляет развитие мужских характеристик. И т.о. идея, что различия между мужским и женским головным мозгом являеются следствием воздействия на них половых гормонов, сохраняется. "The field was completely dominated by hormone people," говорит Vilain.
Реализация этих вещей скорее всего значительно сложнее, на это указывают неекоторые исследования у птиц. Их половые хромосомы отличюатся от таковых у млекопитающих; и в мире пернатых самопроизвольны (default) путём половго развития является скорее мужской, чем женский пол. Но снова различия между мужским и женским головным мозгом, как полагают, результат воздействия половых гормонов.
Убедительные доказательства получены благодаря редким, естественно возникшим зебровым амадинам (зяблик), которые являются генетическими самцами по правой стороне тела с богатым оперением и семенником и генетическими самками слева, с неэлегантным оперением и яичником. Если пол головного мозга целиком зависит от гормонов, то следует ожидать, что обе половины головного мозга птицы будут одними и теми же, т.к. они обе подвергаются воздействию одной и той же смеси мужских и женских гормонов, курсирующих в крови. Но когда исследователь нейробиолог Arthur Arnold из UCLA изучил головной мозг птиц, то было установлено, что нейральные circuits, которые контролируют пение самцов были значительно больше на правой стороне .
All in the mind Manfred Gahr нейробиолог из Free University of Amsterdam в Нидерландах создал своих собственных сексуально confused птиц. Он взял эмбрионов Японского перепела и хирургически переключил их передний мозг — который контролирует половое поведение взрослых — до того как их гонады начали развиваться. Если обычный здравый смысл верен и половые гормоны продуцируются гонадами, чтобы направлять половое развитие головного мозга, то какое половое поведение будут иметь взрослые птицы, имеющиее передний мозг, который генетически не соотвествует полу. И самки, получившие мужской передний мозг, выглядели и действовали подобно нормальным самкам перепела. Но самцы птиц, получившие передний моз самок, не пытались ни ухаживать за самками с целью спаривани, ни взгромоздиться на самок: трансплантированный им головной мозг самок не обеспечивал им типичное репродуктивное поведение самцов. Их семенники также казались не способными развиваться нормально, указывая тем самым, что — по крайней мере самцам перепела — генетически обусловленный головной мозг самцов необходим для полного развития гонад.
Трудно провести сходные эксперименты на млекопитающих, эмбриогенез которых происходит в матке. Но Vilain использовали микромассивы ДНК для изучения активности генов в головном мозге мужских и женских эмбрионов мышей на ранних стадифх развития. Из 12,000 генов, активных в головном мозге, 51 обнаруживал разные уровни экспрессии в головном мозге мужских и женских эмбирионах мыши до формирования гонад. Это указывает на то, что у млекопитающих мужской и женский головной мозг начинают развиватья по разынм путям с самого начала еще до того как гормоны начнут участвовать в создании картины.
Обеспечивают ли гены, идентифицированные Vilain, важные биологические функции в головном мозге, остаётся неизвестным. Чтобы проверить это он теперь создает нокаутных ('knockout') мышей, у которых гены систематически инактивируются, чобы посмотреть какой эффект это будет оказывать на развитие головного мозга и половое поедение. Первоначально, Vilain сфокусировался на генах Y хромосомы. "These are obvious candidates," говорит он.
Lh/ исследователи обратили внимание на Sry, чтобы определить м.ли он оказывать прямое влияние на развитие головного мозга помимо своей роли в семенниках, но снова осталось неясным, что он делает. "Expression patterns suggest where genes are acting, but we need functional studies to prove it," говорит Amanda Swain, биолог развития из Chester Beatty Laboratories of the Institute of Cancer Research в Лондоне. Теперь она планирует сравнить мышей, которые искусственно изменены так, что ген Sry активен только в тестисах с нормальными животными, экспрессирующими его в головном мозге и гонадах, чтобы выявить какие-лобо различия в поведении и анатомии головного мозга.
Under the influence Др. исследователи также работают с мышами, у которых экспрессия гена Sry has была изменена: самцы мышей с отсутствием Sry развиваются как самки, тогда как мыши, являющиеся генетически самками, получившие ген Sry растут как самцы. Используч таких мышей, Arnold вместе с Ingrid Reisert из University of Ulm в Германии изучали феномен, который Reisert выявил более 10 лет тому назад: факт, что некоторые клетки, выделенные из среднего мозга мужских и женских эмбрионов грузунов, развиваются по-разному в кульуре клеток. Они нашли, что эти различия не являются просто результатом Sry предопределяющего продудкцию тестостерона в семенниках — др. гены на половых хромосомах также участвуют в этом .
Животные, используемые Reisert и Arnold были созданы в лаборатории Paul Burgoyne, биолога развития из UK Medical Research Council's National Institute for Medical Research в Лондоне, который сконструировал рад линий мышей с необычными конфигурациями половых хромосом. "You name it, we can make it," говорит Burgoyne, который также пытается использовать этих мышей для выяснения генетических влияний на способ с котоым головной мозг самцов и самок передают сигналы (wired).
Изучение негормональных влияний на половое развитие головного мозга млекопитающих находится на ранней стадии. Но Vilain уже пытается приложить это новое знание к феномену трнссексуальности — когда индивиды физически и генетически одного пола, но осознают себя членом др. пола. Подобные случаи приводят исследователей к спекуляциям отностетльно того, что здесь также м.б. задействованы генетические факторы. "Some of the genes differentially expressed in the brains of male and female mice may be altered in transsexuals," предполагает Vilain.
В настоящее время он в сотрудничестве с Vincent Harley, молекулярным биологом из Prince Henry's Institute of Medical Research at the Monash Medical Centre в Мельбурне, где имеется самая большая клиника транссексуалов Австралии. Они выявляют варианты в последовательностях таких генов, чтобы посмотреть, не являются ли некоторые из них более распространёнными у транссексуалов, по сравнению с общей популяцией. Их первоначальный анализ касался трёх генов, расположенных на половых хромосомах, которые как известно кодируют белки, которые регулируют активность др. генов.
Такие исследования в генетике предопределения пола неизбежно противоречивы — особенно учитывая тёмную историю евгенического движения, которое трактовало такие состояния как транссексуализм как 'болезнь'. Но Harley был захвачен позитивной реакцией со стороны транссексуального сообщества, когда начал исследование. "I've had people e-mailing me to offer their help," говорит он. "There is a stigma that transsexualism is a lifestyle choice. It may be very liberating to them if we can show that there is a genetic or biological basis." В самом деле, Harley заставил говорить о своих исследованиях транссексуальных групп в Мельбурне.
Difficult decisions Vilain также надеется, что эти исследования приведут к появлению тестов, которые смогут помочь предсказать как ребёнок с интерсексуальными (intersex) проявлениями будет ощущать себя мужчиной или женщиной. "Gender is not as simple as X and Y chromosomes," говорит он. Множество генов скорее всего вовлечены в этот процесс, и если генетические варианты, ассоциированые с полом, с которым личность соотносит, будут выявлены, то однажды станет возможным по пробе крови от юных интерсексуальных пациентов определять, какие из этих ДНК последовательностей он несёт. "If there was a biological tool that could predict the likely gender of a person based on their DNA sequence, that would be very useful for intersex children," заявляет Vilain.
Дети, рождающиеся с двухсмысленными гениталиями обычно оперируются в первые несколько месяцев. "The majority of our patients are satisfied with their assigned gender," говорит Garry Warne, детский эндокринолог из Royal Children's Hospital in Melbourne, Australia. "In less than 8% of cases is the outcome bad."
Но если выбор сделан неправильно, как в случае Tony, то последствия достаточно тяжёлые. Сколько себя помнит Tony осознавал себя мальчиком. В свои 30 лет, после того как его голос пришел в плачевное состояние, непригодное для Нац. телевидения Австралии, он наконец-то обратился к доктору, чтобы убедить его на применение тестостероновых инъекций.
Такие внушающие беспокойство ощущения лежат в сердце неразрешимых дебатов относительно того, когда д. использоваться хирургиеское вмешательство у интерсексуальных пациентов. Tony полагает, что оно не должно происходить до тех пор, пока индивид не примет сам решения. Но большинство клиницистов настроено на раннее вмешательство, устраняющее психологические страдания растущего ребёнка с двухсмысленными гениталиями. Warne, напр., обследовал интерсексов в Вьетнаме и Индии — которым хирургическое вмешательство было недоступным — и установил, что большинство из них желали быть проопрерироваными в детстве.
Учитывая всё растущие доказательства того, что гормоны не единственные в предпопредении полового развития головного мозга, Vilain полагает, что хирургическое вмешательство д. б. задержано до тех пор, пока ребёнок не начнёт обнаруживать пол-специфическое поведение. Но он надеется, что когда-нибудь станет возможным использование генетических тестов, для выбора решения в раннем возрасте.
Tony однако имеет смешанные чувства относительно использования генетической информации при решении лечения интерсексов. "If it can lower the chances of the wrong outcome, that would be fantastic," говорит он. "But that information shouldn't be used to surgically reinforce one gender."
| ||||
| Половой диморфизм генной экспрессии во время развития мозга
|
Sexually dimorphic gene expression in mouse brain precedes gonadal differentiationMolecular Brain Research Volume 118, Issues 1-2 , P. 82-90. (2003) Перевод И.Г. Лильп (lilp@mail.ru) | ||||
 | The activity of 51 genes is different in male and female mouse embryo brains. |
Согласно классическим представлениям, половые различия в мозге и в поведении обусловлены прямым действием гонадных стероидных гормонов, которые обеспечивают половой диморфизм развития нервной системы и поведения. В частности, действие тестостерона и его метаболитов индуцируют мужской паттерн развития мозга и подавляют развитие женского паттерна мозга и поведения. Однако недавние исследования показали, что за половые различия во время развития мозга и формирования поведения отвечают не только гормоны гонад (gonadal hormones). Авторы приводят доказательства в пользу альтернативной гипотезы, согласно которой гены, прямым образом индуцирующие диморфизм паттерна развития нервной системы, могут оказывать влияние на половые различия между мозгом самцов и самок. Используя microarrays и RT-PCR авторам удалось определить больше 50 кандидатных генов с различной экспрессией у разного пола и подтвердить существование, по крайней мере, семи мышиных генов, по-разному экспрессирующихся в развивающемся мозге самцов и самок на стадии 10.5 dpc (days post coitum, дни после коитуса), то есть еще до действия гормонов гонад. Идентификация генов, различающихся по экспрессии в мозге у самцов и самок до формирования гонад, подтверждает, что генетические факторы могут играть значительную роль в половой дифференцировке мозга. Таким образом, гены «управляют» направлением развитием мозга самцов и самок на средних стадиях их внутриутробного развития. Группа, руководимая E.Vilian, не первая, обнаружившая, что гены определяют направление развития мозга по мужскому или женскому типу. В 1991 г., например, было показано, что нервные клетки из мозга самок крыс, растущие в культуре, «выкачивали» из культуральной среды больше ключевых ферментов, чем клетки самцов. Однако группе Vilian впервые удалось установить существование генетических различий в развитии мозга между самками и самцами и показать, что такие различия обнаруживаются на достаточно ранних стадиях у эмбриона. Авторы пока еще не разгадали, почему 51 ген по разному экспрессируется в мозге эмбрионов самцов и самок. Возможно, например, что они определяют направление конусов роста нейронов для образования альтернативных связей. Vilian предполагает, что мозг самцов, ощущающих себя как самки (или наоборот), может иметь паттерн генной активности, напоминающий паттерн противоположного пола. По мнению автора, такое нарушение половой ориентации может быть частично объяснено различиями экспрессии генов в мозге.
| ||||
