Посещений:
Cardiac Conduction System: neuregulin-1
Проводящая система сердца

Neuregulin-1 promotes formation of the murine cardiac conduction system
Rentschler S, Zander Об Meyers K, France D, Levine R, Porter G, Rivkees S.A, Morley G. E, Fishman G.I.
PNAS V.99. No 16. P. 10464-69. 2002
Cardiac conduction system (CCS) сложная гетерогенная сеть клеток, генерирующая и проводящая электрические импульсы, обеспечивающие ритмические скоординированные сокращения сердца. Компоненты CCS, включая пучек Гиса, веточки пцчка и волокна Пуркинье, происходят из кардиомиоцитов. предполагается, что паракринные факторы, происходящие из артериального кровообращения м. отвечать за поставку "рабочих" миоцитов в CCS. Endothelin-1 (ET-1), секретируемый эндотелиальными клетками в ответ на стрессовые повреждения (shear), способен индуцировать в эмбриональных миоцитах кур экспрессию некоторых CCS маркеров.
В отличие от птиц вентрикулярная CCS млекопитающих в основном субэндокариальна и ее ассоциация с артериальной системой не усатновлена. Клетки CCS у мышей морфологически не отличаются от окружающих кардиомиоцитов в трубчатом сердце до 10-11 дня эмбрионального развития. Идентифицирована линия трансгенных мышей CCS-lacZ, в которой lacZ экспрессируется внутри эмбриональной CCS, начиная с 8.25-8.5 дня эмбриогенеза. Его экспрессия вычленяет CCS в полной степени, включая и дистальную сеть волокон Пуркинье. Используя технику оптического картирования электрической активности эмбионального сердца мышей, были получены доказательства функциональной специализаци компонентов CCS с 10.5 дня эмбриогенеза. Используя этих мышей тестировали активность некоторых паракринных факторов в отношении их способности индуцировать дифференцировку CCS. Было установлено, что neuregulin-1 (NRG-1) заметно индуцирует эктопическую экспрессию lacZ в 8.5 -10.5 кардиомиоцитах. Кроме того NRG-1 вызывает изменения в паттерне электрической активности в сердце, что согласуется с его ролью как лиганда, играющего критическую роль в рекрутировании клеток для CCS.
Показано, что пептид, содержащий β-вариант EGF-подобного домена NRG-1, способен индуцировать CCS фенотип в эмбриональных кардиолмиоцитах. NRG-1 и NRG-2 экспрессируются эндокардиальными клетками эмбрионального сердца, NRG-1 обнаруживается в основном в желудочках, а NRG-2 в основном в предсердиях. Ген NRG-1 подвергается альтернативному сплайсингу, давая более 15 разных изоформ, некоторые из которых свфзаны с мембранами, а некоторые растворимы. Кроме того, NRG м. возникать в результате протеолитического процессинга трансмембранных предшественников. Из трех основных NRG-1 изоформ изоформы типа I единственные, экспрессирующиеся прежде 10 дня эмбриогенеза в CCS желудочков. Его экспрессия в эндокардиальных вентрикулярных клетках начинает обнаруживаться с 8.5 дня эмбриогенеза.
Рецепторы для NRG-1 экспрессируются в эмбриональных кардиомиоцитах, это ErbB2 и ErbB4, которые являются членами семейства рецепторов FGF тирозин киназ. Этот сигнальный путь существенен для эмбрионального развития сердца. Было установлено, что воздействие на эмбриональное сердце CCS-lacZ на 9.5 день NRG-1 EGF-подобного домена вызывает значительную конверсию кардиомиоцитов в lacZ-позитивные клетки. На 10.5 день эмбриогенеза значительное количество кардиомиоцитов не реагирует больше на NRG-1, а на 12.5 день практически все они становятся нечувствительными.
Почему же в период 8.5-9.5 только субнабор клеток миокарда дифференцируется в CCS in vivo. Предполагается, что существует дифференциальная чувствительность миоцитов к индуцирующему действию NRG-1, это миоциты вблизи межжелудочковой области, чем те, что вблизи свободных стенок. Возможно существует градиент экспрессии ErbB рецепторов или стоящих ниже компонентов сигнального пути.
Уже на ст. 9.5 в сердце мышей выявляется преимущественная передача от атриовентрикулярнаого канала желудочкам вдоль дорсальной стенки. Эти наблюдения согласуются с морфологическими исследованиями, в которых показано, что первые специализированные клетки атриовентрикулярного проводящего пути идут вдоль дорсальной стенки на ст. Е9. У мышей CCS-lacZ эта же область становится видимой на ст. Е8.5, а импульсы распространяются наиболее быстро в области межжелудочкового кольца, места, где lacZ+ клетки выявляют развивающуюся систему Гиса-Пуркинье. На ст. Е10.5 паттерн вентрикулярной активации заметно меняется, самая ранняя активация желудочков начинается с апекса скорее, чем от атриовентрикулярного канала вдоль дорсальной стенки. Это указывает на функциональное секвестрироваие проксимальной части вентрикулярной CCS от работающего миокарда.
Сайт создан в системе uCoz