|
THE BEGINNING OF THE HEART
Mary Rawles (1943) установила, что у эмбрионов кур на НН ст. 5 сердце-формирующим потенциалом обладают две большие эмбриональные области, латеральнее гензеновского узелка. Она полагала, что действительные прекардиальные области уже. Это было подтверждено в 1969 (Stalsberg и DeHaan), когда в тех же областях были картированы меньшие области, действительно участвующие в формировании сердца.
EXPRESSION OF A CARDIAC PHENOTYPE BY MESODERM CELLS
Картирование четко показало, что клетки предназначенные стать кардиальной тканью, располагаются внутре передней половины эмбрионов птиц в мезодермальных полях, которые билатерально располагаются относительно первичной полоски. Прекардиальные клетки представляют собой морфологически отличные клеточные поля на ст. НН 5. Они относительно просты по структуре, состоят из трех первичных зародышевых слоев. На НН 6 латеральная мезодщерма начинает расщепляться на два отдельных слоя, соматическую и спланхническую мезодерму. Внутри сплахнического слоя прекардиальные клетки продолжают находиться. Примерно на ст. НН 8-9 парные кардиальные примордии спланхнического слоя начинают сливаться по эмбриональной срединной линии, давая сокращающееся примитивное сердце на НН 10.
Поперечно исчерченные мышцы впервые обнаруживаются в сердце эмбрионов кур на ст. НН 9-10 (10 сомитов) параллельно с биением сердца. Обнаружение эмбриональной изоформы sarcomeric myosin heavy chain (sMyHC) в мезодермальных клетках сердце-формирующих полей на ст. НН 7 указывает на их кардиальный фенотип. Эти клетки обнаруживают sMyHC в виде prestriated паттерна с организацией саркомерных белков в миофибриллы, начиная с НН 9-10. На ст. НН 8-9 в миокардиальной ткани кур выявляютс α-актин, титин, α-актинин, α- и β-MyHC. Паттерн экспрессии α-актина особенно интересен, т.к. гладкомышечная и скелетная изоформы впервые появляется в миокардиальной ткани и на очень высоких уровнях. В последовательности, усиливается активность кардиального α-актина, начинает экспрессироваться скелетный α-актин, а гладкомышечная изоформа исчезает из развивающегося сердца. Последнее событи происходит на ст. НН 12, в то жзе самое время, когда α- и β-MyHC начинают экспрессироваться по всему миокарду.
Кардиальное развитие уптиц очень сходно с таковым у эмбрионов мышей, хотя ранний эмбриогенез довольно растянут у млекопитающих. Напр., слияние парных мезодермальных кардиальных зачатков и экспрессия первых саркомерных белков происходят между 7.5 и 8 днем эмюриогенеза у мышей. У птиц эти события осуществляются в течение первых двух дней развития. Несмотря на структурные отличия сердца у зрелых амфибий послдовательность событий практически идентична таковой у птиц и млекопитающих.
Временной паттерн контрактильных белков в разивающихся эмбионах указывает на то, что четкий кардиальный фенотип возникает очень рано в эмбриогенезе.
MOLECULAR EVENTS OF EARLY CARDIOGENESIS: CLUES FROM DROSOPHILA
Зрелое сердце дрозофил состоит из простой трубки, которая лежит по дорсальной срединной линии. оно часто обозначается как дорсальный сосуд. Эта трубка представлена внутренним слоем контрактильных кардиальных клеток и наружным перикариальным слоем. Сердце Drosophila происходит из мезодермального слоя. Однако. имеется несколько признаков, которые отличают его от сердца позвоночных. Наиболее очевидно то, что дорсальный сосуд происходит из дорсальной мезодермы в отличие от происхождения из вентральной мезодермы сердца позвоночных. Зрелое сердце дрозофилы кроме того не сегментированный орган. И что наиболее важно, так это отсутствие отдельных миокардиального и эндокардиального слоев. Скорее внутренний слой состоит из миоэпителиальных клеток, которые обладют как мышечными, так и эпителиальными свойствами. Кардиальные клетки специфчески экспрессируют саркомерные белки и контрактируют, они формируют просвет, по которому проходят корвяные клетки (гемоциты).
Геном Drosophila, привлекшим большое внимание, является гомеобоксный ген tinman. Мутанты tinman не имеют сердца. Ген tinman сначала экспрессирутеся во всеймезодерме, но затем ограничивается дорсальной тканью в конце гаструляции. Дорсальная мезодерма постепенно подразделяется на соматическую, висцеральную и кардиальную мезодерму. В отсутствие функционального гена tinman не образуются ни кардиальные, ни висцеральные, ни дорсальные скелетные мышцы. В ходе дальнейшего развития tinman исчезает из соматической мезодермы, он временно персистирует в висцеральных тканях. Экспрессия tinman остается постоянным признаком сердца. Drosophila myocyte enhancer factor 2 (Dmef-2) является MADS доменовым транскрипционным фактором, который необходим для дифференцировки всех мышечных клеток. Транскрипция гена dmef2 в кардиальных клетках зависит от tinman. Все это говорит о том, что tinman играет выдающуюся роль в формировании сердца, его функция м.б. шире, чем просто подразделение дорсальной мезодермы на примордии различных тканей, очевидно его участи в кардиомиогенной дифференцировке.
Секретируемыми сигнальными белками, которые м.б. ответственны за экспрессию tinman в прекардиальной мезодерме м.б. decapentaplegic (Dpp) и wingles (Wg). Dpp относится к сверхсемейству TGFβ сигнальных факторов, его последовательности и структура наиболее сходны с bone morphogenetic protein (BMP)-2 и -4 позвоночных. Dpp продуцируется дорсальной мезодермой и необхоим для поддержания экспрессии tinman в дорсальной мезодерме. Мутанты dpp и tinman характеризуются отсутствием кардиальной и висцеральной мезодермы. Эктодерма секретирует также еще др. ВМР-2/4 родственную молекулу screw (Scw)? которая, по-видимому, действует сочетанно с Dpp в регуляции экспрессии tinman. Эмбрионы с отсутствием scw не формируют сердца.
Wg член высоко законсервированного семейства WNT секретирует сигнальные белки, которые играют критическую роль в формировании тканей как у дрозофилы, так и позвоночных. Wg детерминирует передне-заднюю полярность каждого сегмента туловища дрозофилы. В эктодерме Wg экспрессируется как одиночная широкая полоса, однако его экспрессия позднее, в конце гаструляции исчезает. Эмбрионы без функционального Wg белка не формируют сердца. Однако, wg мутантные эмбрионы м. экспрессировать tinman в дорсальной мезодерме до стадии, когда обычно формируется ткань сердца. Следовательно, Wg белок способствует развитию сердца или активно поддерживая экспрессию tinman или обеспечивая tinman-независимые сигналы.
WNT функциональная активность описана в большом числе новых путей сигнальной трансдукции, законсервированных у позвоночных и беспозвоночных. Связывание WNT с их клеточными мембранными рецепторами (Frizzled; Dfz) ингибирует активность zeste-white3 кодируемой киназы (Zw3). В свою очередь, это позволяет многофункциональному регуляторному белку armadillo (Arm) связываться с транскрипционным фактором dTCF (известным также как pangolin), образуя комплекс, который затем транслоцируется в ядро и осуществляет транскрипционную энхансерную активность. Продемонстрировано значение этих разных компонентов Wg сигнального пути для кардиогенеза. И arm и dTCF мутации обнаруживают сходный с wg кардиальный фенотип. Т.к. Wg, как полагают, действует, ингибируя Zw3, то и усиление или уменьшение активности Zw3 будет ингибировать или усиливать кардиогенез, соотв. Однако , результаты оказались сложенее. Условная экспрессия эктопически экспрессирующегося гена zw3 под контролем хит-шокового промотора дает смесь фенотипов. Хотя большинство эмбрионов не обнаруживает к-либо изменений фенотипа кардиальных клеток, многие обнарудживают или избыточное или уменьшенное количество кардиальных предшественников. Удаление же функции zw3 мутацией в зародышевой линии редуцирует количество кардиогенных клеток. У таких эмбрионов экспрессия в дорсальной мезодерме tinman существенно снижена. Это указывает на то, что zw3 м. играть две разные роли. Во-первых, функциональная zw3 необходима для развития дорсальной мезодермы, необходимой ступени спецификации кардиальной мезодермы. Затем активность zw3 м.б. необходима, чтобы игибировать - преимущественно посредством Wg сигналов - способость дорсальной мезодермы давать дорсальный сосуд. Такая двойная и контрастирующая роль zw3 в кардиогенезе Drosophila м. иметь отношение и к кардиогенезу у позвоончных.
TINMAN-RELATED GENES IN THE VERTEBRATE HEART
Nkx2.5 самый раннй гомоебоксный ген, гомолог tinman у позвоночных. Экспрессия Nkx2.5 обнаруживается в срдце позвоночных в течение всего эмбриогенеза и взрослого периода. Его экспрессия не ограничена сердцем, он обнаруживается на ранних стадиях органогенеза глотки, щитовидной железы, языка и селезенки. Кроме того 5 др. tinman-родственных генов идентифицированы у позвоночных: Nkx2.3, Nkx2.6 Nkx2.7, Nkx2.8 и Nkx2.9. Все они, по-видимоу, экспрессируются, по крайней мере, временно в миокардиальной ткани во время развития. Однако они обнаруживают существенные видо-специфичные вариации в паттерне кардиальной экспресии.
Начав экспрессироваться в кардиогенной ткани Nkx2.5 сохраняется в сердце позвоночных. На НН ст 6 эмбрионов кур Nkx2.5 транскрипция уже обнаруживается во всей прекардиальной мезодерме. Хотя этот ген экспрессируется. начиная со ст. Нн 4-5, паттерн его экспрессии довоьно курьезен в отношении кардиальных зачатков. В этот период ранней гаструляции Nkx2.5 обнаруживается в виде полумпесяца, который расположен вдоль переденего края эмбриона, непосредственно рядом с внеэмбриональным желтковым мешком. Т.к. на ст НН 6 и 7 экспрессия гена Nkx2.5 в точности совпадает с сердце-формирующими полями, то м. полагать, что ранний домен экспрессии Nkx2.5 является прекардиальным. Так, на ст НН 5 Nkx2.5 полумесяц находится заметно впереди экспериментально определенной сердце-формирующей мезодермы. Более того, домен Nkx2.5 на ст НН 4 обнаруживается впереди от увеличивающегося мезодермального слоя. Это м. объяснить временной экспрессией Nkx2.5 в др. возникающей ткани. Это м. б. область, включающая энтодерму, которая как было показано экспрессирует Nkx2.5. по крайней мере, на ст. НН 6. Следовательно, возможно Nkx2.5 начинает экспрессироваться независимо в прекардиальной мезодерме на ст. НН 5+ или 6. Самое время повторно картировать судьбу клеток прекардиальной мезодермы и расширить анализ на ст. НН 4. очевидно, что экспрессия Nkx2.5 на ст. НН 4 в прекардиальной ткани м. пролить свет на его участие в спецификации кардиальных полей. С др. стороны, задержка экспрессии Nkx2.5 в прекардиальной ткани вплоть до ст НН 6 м. указывать на то, что кардиальная спецификация предваряет экспрессию Nkx2.5. Ясно одно, Nkx2.5 играет главную роль в регуляции последующей дифференцировки прекардиальных клеток в дефинитивные кардиомиоциты.
Элиминация функции Nkx2.5 у мышей с помощью цленаправленного разрушения гена ведет к эмбриональной летальности, обусловленной тяжелыми пороками сердца. Развитие сердца у них протекает нормально вплоть до образования первичной сердечной трубки, включая дифференцировку контрактильных кардиомиоцитов. Последующиее же ремоделирование сердца во время петлеобразования (looping) сильно нарушено. Такое Nkx2.5- сердце не обладает вентрикулярной трабекуляцией, кардиальными подушками и перегородками. Как упоминалось у tinman мутантов дрозофилы кардиогенез отсутствует полностью. Не столь сильное нарушение у мутантов Nkx2.5 м.б. обусловлено функциональным перекрыванием множественных родственных tinman генов. У эмбрионов Xenopus введение доминантно негативного Nkx2 полностью устраняет мезодермальную диференцировку в кардиомиоциты. Более того, это подавление устраняется с помощью эктопической экспрессии Nkx2.5, это указывает на то, что tinman-родственные гены существенн для кардиогенеза у позвоночных.
OTHER TRANSCRIPTION FACTORS THAT PROMOTE A CARDIAC PHENOTYPE
Некоторые кадиаьные гены (напр., кардиальный α-актин и атриальный натрийуретический фактор) непосредственно активируются взаимодействием с Nkx2.5 с ткане-специфическим энхансером. Родственные tinman транскрипционные факторы не поддерживают экспрессию кардиальных генов сами по себе, т.к. эктопическая экспрессия Nkx2.5 в некардиогенной ткани не обеспечивает кардиогнез. Это объясняется присутствием нескольких типов cardiac-ассоциированных транскрипционных регуляторов, которые необходимы для обеспечения дифференцировки кардиомиоцитов. GATA группа содержащих цинковые пальчики белков состоит из 6 членов, из них три GATA-4, -5 и -6) экспресируются в кардиогенной ткани. MADS (MCM1, agamous, deficiens, serum response factor) box транскрипционные факторы экспрессируются в сердце в виде 4-х MEF-2(A-D) белков и serum response factor (SRF) у позвоночных. Подобно Nkx2.5 транскрипционные факторы GATA-4, GATA-5, MEF-2C и SRF обнаруживаются в прекардиальной мезодерме.
GATA белки связывают цис-элементы, содержащие WGATAR или почти идентичне последовательности. Все GATA белки содержат два цинковых пальчика с ДНК-связывающим доменом. Эти транскрипционные факторы, по-видимому, клон-специфичны, с GATA-1, -2 и -3 экспрессируемыми прежде всего клоном клеток крови. GATA-4, -5 и -6 часто обнаруживаются в энтодермальной ткани помимо их кардиальной экспрессии, так что GATA-4 и GATA-5 встречаются и в миокарде и эндокарде. GATA факторы не обнаруживаются в каких-либо мышечных клонов помимо сердца. Они активируют ряд кардиальных промоторов, включая α-myosin heavy chain (MyHC), β-MyHC, кардиальный тропонин С, кардиальный тропонин I, atrial natriuretic factor (ANF) и В-типа natriuretic peptide (BNP). Мыши, гомозиготные по GATA-4 нулевому аллелю продуцируют кардиомиоциты, но являются эмбриональными леталями, т.к. кардиальные поля не сливаются, чтобы сформировать первичную сердечную трубку. Т.к. развитие энтодермы тоже существенно нарушено, то такой исход м.б. и результатом общего нарушения вентрального морфогенеза. Сходный фенотип получен у эмбрионов кур, у которых или GATA-4, GATA-5 или GATA-6 экспрессия специфически подавлялась с помощью антисмысловых олигонуклеотидов. Ингибирование экспрессии GATA-4 в мышиных Р19 линии эмбриональных стволовых клеток или эктопическая экспрессия гена GATA (GATA-4, -5 или -6) у эмбрионов Xenopus вызывают снижение или повышение, соответ., количество кардиомиоцитов и транскрипция кардио-специфичных генов.
Экспрессия MADS-домен содержащих SRF и MEF-2 является свойством всех миогенных клонов. MADS box - это высоко законсервированная область белка, которая обеспечивает и связывание ДНК и димеризацию белка. Кроме того MEF-2 факторы обладаю уникальным MEF-2 доменом, который в комбинации с соедним MADS боксом обеспечивает связывание определеной ДНК и специфичность димеризации белка. SRF распознает вариации в последовательности CC(A/T) 6GG, тогда как MEF-2 факторы соединяются с элементами, состоящими из C/TTA(A/T) 4TAG/A консенсусных последовательностей. SRF необходим для активации гена кардиального α-актина. одного из самых ранних генов кардиогенной ткани. MEF-2 факторы участвуют в кардио-специфической экспрессии десмина, миозина легкой цепи 2V и α-MyHC. Как и Nkx2.5 и GATA-4 целенаправленное разрушение гена MEF-2C дает мышей, гинущих на ст. эмбриогенеза из-за нарушений развития сердца. Снова формируются кардиомиоциты с депрессией уровней экспрессии некоторых кардиальных генов и с нарушением кардиального морфогенеза во время ст. петлеобразования сердца (looping).
Возможно, если бы ингибировать активность или всех MEF-2 или всех GATA генов, то будет ингибирована прекардиальная мезодерма и в результате будет блокирован весь кардиогенез. Сходство фенотипов м. указывать на кооперативную регуляцию раннего кардиогенеза этими группами транскрипционных факторов. Показано, что эти кардиальные миогенные факторы стимулируют экспрессию генов как компоненты мультибелковых энхансерных комплексов. Для усиления транскрипции некоторых кардиальных генов необходимо взаимодействие Nkx2 (tinman-родственных), GATA и MADS box транскрипционных факторов. Следовательно, клон кардиомиоцитов м.б. специфицирован комбинацией этих транскрипционных факторов. М. существовать и дополнительные сложности, т.к. эти факторы связываются с ДНК как гомо- или гетеродимеры. Напр., GATA-4 и GATA-6 кооперативно регулируют ANF и BNP гены.
SECRETED FACTORS THAT INITIATE CARDIOGENESIS IN THE VERTEBRATE EMBRYO
Важные стимулы для формирования сердца исходят из соседнего энтодермального слоя. Эта активность ограничивается передней энтодермой; энтодермой, подлежащей под прекардиальной областью. Ряд секретируемых сигнальных белков продуцируется во время прекардиальной стадии. Сюда входят fibroblast growth factor (FGF)-1, FGF-2, FGF-4, activin A, TGFβ1, TGFβ3, BMP-2, insulin-like growth factor II (IGF-II) и Cerberus. Кроме того WNT11, TGFβ2 и Cripto экспрессируются переденей мезодермой, а ВМР-4 лежащей поверх эктодермой. Хотя все эти белки играют главную роль в формированиии паттерна развивающихся эмбрионаьных тканей, прямая демонстрация их важности для кардиальной спецификации и/или кардиального фенотипа еще не осуществлена для некоторых из этих молекул.
Кардиогенные стимулирующие активности этих факторов в культуре м. драматически отличастья в зависимости от стадии или происхождения отвечающей ткани. Активин, TGFβ1 или FGF-4, но не ВМР-2, ни BMP-4, обеспечивают дифференцировку контрактильной ткани со ст. прегаструлы в задней части эпибласта кур. С др. сторны, ВМР-2 и ВМР-4 способны стимулировать кардиальную дифференцировку тканей на ст. гаструлы ВМР-2 или ВМР-4 м. вызывать контрактильный фенотип со стадии гаструлы в некардиогенной ткани задней мезодермы, подтверждая, что FGF-2 или FGF-4 также присутствуют в этих культурах. Хотя активнин и является. подобно ВМР-2 и ВМР-4, членом сверхсемейства TGFβ сигнальных факторов, он не обнаруживает сходной способности способствовать кардиальной дифференцировке некардиогненной ткани на стадии гаструлы. В отсутствие энтодермального слоя он м. помочь поддержать кардиальную дифференцировку на ст. НН 6 прекардиальной мезодермы.
ВМР-2 и ВМР-4 позвоночных очень сходны с Dpp и Scw Drosophila - двумя молекулами, играющими основную роль в формировани сердца плодовых мушек. На то, что BMPs подобным же образом специфически участвуют в кардиогенезе позвоночных, указывают исследования с noggin, специфическим ингибитором сигналов ВМР, который существенно снижает превалирование контрактильной ткани на ст. НН 5 в культуре прекардиальной мезэнтодермы. Дополнительные подтверждения, что BMPs необходимы для формирования сердца, получены в экспериментах с целыми эмбрионами при трансплантации клеток, стабильно экспрессирующих ВМР-2. Рядом с имплантантом наблюдалось усиление экспрессиии Nkx2.5 и GATA-4. Однако эта реакция в отношении ограничивалась только передней частью эмбриона, тогда как в отношении GATA-4 наблюдалась и более каудально. Более того только BMP-2 было недостаточно для стимулирования дефинитивного кардиального фенотипа, отсутствуют, например, sMyHC-экспрессирующие клетки в окружении имплантата.
Секретируемый фактор, оказывающий наиболее драматический эффект на дифференцировку кардимиоцитов, является Cripto-1, член семейства epidermal growth factor. Cripto-1 экспрессируется в первичной полоске и позднее ограничивается развивающимся сердцем. Мыши без функционального cripto-1 гена не продуцируют кардиомиоцитов. Эмбриоидные тела из embrionic stem (ES) клеток от cripto-1 негативных эмбрионов мыши не дают кардиомиоцитов, хотя остальные ткани развиваются нормально. Внесение cripto-1 трансгена в эти мутантные ES клетки восстанавливает кардиальную дифференцировку. Хотя влияние Cripto на ранний кардиогенез птиц не исследовалось, драматическое усиление кардиальной дифференировки наблюдается в агрегатах культур бластодермальных клеток кур в ответ на TGFα, молекулы очень близкой к Cripto.
Многие из секретируемых факторов оказались важными для кардиальной дифференцировки линии мезодермальных стволовых клеток QCE6. Клетки этой линии происходят из передней мезодермы эмбрионов перепела ст. НН 4 и представляют собой раннюю недифференцированную мезодерму. Эти клетки развиваются в полностью дифференцированные контрактильные кардиомиоциты, если инкорпорированы в агрегаты культур, полученных от бластодерм кур ст. НН 5. Если эти клетки культивируются одни, то приобретают кардиальный фенотип - на это указывает экспрессия различных саркомерных белков, таких как sMyHC, desmin и кардиальный тропонин I - в ответ на FGF-2, TGFβ2 и TGFβ3 и ретиноевую кислоту. Дальнейшее добавление этой смеси ростовых факторов с TGFβ1, IGF-II и platelet-derived growth factor (PDGF) способствует организации этих саркомерных белков. Молекулой, необходимой для кардиальной дифференцировки этих клеток является WNT11. ЙСУ6 клетки экспрессируют и мРНК и белок WNT11. Подавление экспрессии WNT11 в этих клетках блокирует их способность подвергаться кардиальной дифференцировке в ответ на действие упомянутых выше секретируемых факторов. Кондиционная среда после клеток, экспрессирующих высокие количества белка WNT11, провоцирует кардиогенез в некардиогенных эмбриональных тканях. Все это указывает на вовлечение WNTs в кардиогенез не только дрозофилы, но и у позвоночных.
INVOLVEMENT OF WNTS IN VERTEBRATE CARDIOGENESIS
WNT11 впервые обнаруживается в ранней гаструле птиц В Гензеновском узелке. На ст. НН 4 экспрессия WNT11 распространяется вперед в виде мезодермального полумесяца с узелком Гензена на верхушке. На ст. НН 5 этот домен WNT11 распространяется более латерально. Постепенно экспрессия WNT11 ументьшается, а затем исчезает, сначала в аксиальной мезодерме, а затем и в кардиальной ткани. Такой паттерн экспрессии делает WNT11 лучшим кандидатом из WNT для взаимодействия с проспективными сердечными клетками в мезодерме. Известно, что только экспрессия мРНК WNT перекрывается с прекардиальной мезодермой у эмбрионов птиц. Сравнение карт развивающегося сердца птиц ясно покахзывает, что WNT11 экспрессируется внутри задней части сердце-формирующих полей на ст. НН 5. Следовательно, белок WNT11 м. прекрасно распространяться среди клеток, расположенных более рострально, чем домен экспрессии РНК. У мышей паттерн экспрессии WNT11 у ранних эмбрионов кажется полностью законсервированным. Скорее всего экспрессия WNT11 в трубчатом сердце мышей также законсервирована. Интересно, что в ранней гаструле мышей паттерн транскрипции гена WNT2, по-видимом, совпадает в точности с таковым WNT11. Но WNT2 не экспрессируется на ст. ранней гаструлы у птиц, хотя и обнаруживается на ст. трубчатого сердца. Во время ранней гаструляции экспрессируются, по крайней мере , еще 2 WNT: WNT8 в первичной полоске и WNT3а в задней части эмбриона. В трубчатом сердце кур 5 отдельных генов WNT: WNT2, WNT5а, WNT7a, WNT11 и WNT14.
| | |
Wnt11 activation of a non-canonical Wnt signaling pathway is required for cardiogenesis
P.Pandur, M. Lasche, L.M. Eisenberg, M. Kuhl
Nature V. 418. No 6898. P.636-41. 2002
Среди известных у Xenopus Wnt генов только Wnt11 обнаруживает пространственно-временной паттерн экспрессии, который коррелирует со спецификацией сердца. Показано, что XWnt11 неободим для формирования сердца у эмбрионов Xenopus и достаточен, чтобы индуцировать контрактильный фенотип эмбриональных эксплантатов. Обработка мышиных клеток Р19 кондиционной средой от Wnt11 мышиных клеток запускает кардиогенез. XWnt11 оказывает этот эффект с помощью неканонической передачи Wnt сигнала, назависимо от β-катенина при участии протеин киназы С и Jun amino-terminal киназы (JNK). PKC и JNK существенны для кардиальной активности Wnt11, это указывает на то, что неканонический путь передачи Wnt сигналов важен для их кардиогенной функции.
|
|
