CHEMOKINE RECEPTORS: SIGNPOSTS TO BRAIN DEVELOPMENT AND DISEASE
Nature Reviews Neuroscience V. 4, № 6. Р. 444 -455 (2003) | |
 (Рис.1.) | The different subfamilies of chemokine receptors and their chemokine ligands.  (Рис.2.) | Individual neurons express several chemokine receptors.  (Рис.3.) | Regulation of cerebellar granule cell progenitor development by SDF-1/CXCR4 signalling.  (Рис.4.) | Expression of SDF-1 and CXCR4 in the developing mouse neocortex and hippocampus  (Рис.5.) | Regulation of oligodendrocyte precursor development by Gro-α/CXCR2 signalling in the developing spinal cord.  (Рис.6.) | Diverse influences of SDF-1/CXCR4 signalling in the brain.  (Рис.7.) | SDF-1/gp120 interactions and their possible role in human immunodeficiency virus 1 (HIV-1)-related neuropathology. |
Во время развития нервной системы популяции клеток-предшественников, которые в конечном счете становятся нейронами и глиальными клетками, сталкиваются со сложными задачами нахождения путей миграции от мест своего рождения до своих окончательных мест локализации. Что же это за молекулярные процессы, обеспечивающие информацию о направлении путей клеток-предшественников? В обзоре обсуждаются новейшие данные о роли хемокинов и их рецепторов в пролиферации и миграции незрелых нейронов, глии и их предшественников. Кроме того, функции хемокиновых рецепторов в нервной системе сохраняются и играют важную роль у взрослых организмов. Хемокины принимают участие в некоторых заболеваниях мозга, включая деменцию при СПИДе, нейровоспалительные заболевания и нейроплазии. Они, вероятно, могут быть важными потенциальными терапевтическими мишенями.
50 малых белков, известных как хемокины, можно подразделить на четыре группы - α, β, γ и δ в соответствии с позициями пар цистеина вблизи от их амино конца (amino terminus). Недавние исследования показали, что хемокины и их рецепторы играют важную роль в развитии нервной системы. Их главные функции заключаются в указании направления движения клеток-предшественников в места их расположения и в обеспечении постоянной пролиферации этих клеток.
В эмбриональном мозжечке хемокин SDF-1 и его рецептор CXCR4 способствуют пролиферации гранулярных клеток и их миграции во внутренний гранулярный слой. Он также принимает участие в развитии зубчатой фасции. MIP-1α/CCR1 хемокиновый сигнал вероятно важен для созревания аксонов и формирования синапсов. Передача сигнала через хемокин Gro-α и его CXCR2 рецептор направляет развитие олигодендроцитов в спинной мозг. Хемокины также принимают участие в контроле миелинизации в периферической нервной системе.
Хемокины широко экспрессируются в нервной системе взрослых организмов и повышают или понижают регуляцию в ответ на стресс и патологические стимулы. Их окончательная роль во взрослой нервной системе пока не ясна. Но некоторые данные говорят в пользу их участия в невральной возбудимости, синаптических связях и клеточной выживаемости.
Большинство хемокинов секретируются клетками и их эффекты трансдуцируются через активацию G-протеин-спаренных рецепторов (G-protein-coupled receptors). Эти эффекты могут быть опосредованы взаимодействием с другими сигнальными системами, включая митоген-активированную протеин киназу, Janus киназу (JAK), Sonic hedgehog, ephrin-B/Eph-B, pituitary adenylate cyclase (аденилатциклаза), активирующие белки (activating protein) и Slit/Robo pathways.
Хемокины вовлечены и в различные заболевания мозга и, таким образом, могут быть новыми терапевтическими мишенями при нейровоспалительных процессах, ассоциированных с рассеянным склерозом и болезнью Альцгеймера, и иммунодефицитах (HIV-1), связанных с когнитивными, моторными и сенсорными аномалиями, а также с неоплазими мозга (например, с глиальными опухолями и нейробластомами)
|