Посещений: 
Heart failure is a major cause of death and disability. Impairments in blood circulation that accompany heart failure can be traced, in part, to alterations in the activity of the sarcoplasmic reticulum Ca2+ pump that are induced by its interactions with phospholamban, a reversible inhibitor. If phospholamban becomes superinhibitory or chronically inhibitory, contractility is diminished, inducing dilated cardiomyopathy in mice and humans. In mice, phospholamban seems to encumber an otherwise healthy heart, but humans with a phospholamban-null genotype develop early-onset dilated cardiomyopathy.
|
Регуляция внутриклеточного Ca2+ является клечом к функции сердца. Большая фракция Ca2+ высвобождается из sarcoplasmic reticulum (SR), чтобы инициировать контракцию и откачивается обратно в SR, чтобы инициировать реляксацию с помощью активности sarco(endo)plasmic reticulum Ca2+-ATPase, SERCA2a, которая регулируется с помощью phospholamban (PLN).
Ингибирующее взаимодействие между SERCA2a и PLN, как вытекает из биохимических исследований и структурного моделирования, использует сайты взаимодействия, которые локализованы в трансмембранном и цитозольном доменах двух белков. Взаимодействия прекращаются за счет связывания Ca2+ с SERCA2a, которое вызывает довольно обширные конформационные изменения, которые заставляют PLN выходить из своего трансмембранного сайта связывания, или за счет фосфорилирования PLN. Эта структурная основа для распада ингибирующего комплекса менее ясна.
Удаление PLN из мышей предупреждает ингибирование SERCA2a и усиливает сократимость сердца за счет увеличения SR Ca2+ хранилищ. Удаление PLN кроме того устраняет сердечную недостаточность в некоторых кардиопатических животных моделях, указывая на возможные терапевтические подходы.
Избыточная экспрессия PLN в сердце мыши депрессирует функцию сердца и доказывает, что лишь примерно 40% насосов SERCA обычно регулируется с помощью PLN в сердце мыши.
Суперингибирование SERCA с помощью специфических PLN мутантов нарушает функцию сердца и ведет к ремоделированию сердца и к ранней гибели, если эффекты мутации не будут устранены с помощью β-агонистов.
У людей и животных моделей сердечной недостаточности увеличивается PLN–SERCA inhibited комплекс. Вмешательства, которые уменьшают PLN–SERCA комплекс, оказываются благоприятными у некоторых мышиных моделей сердечной недостаточности.
Специфиеские для человека мутации PLN вызывают дилятационную кардиопатию: одна мутация функционирует как хронический ингибитор SERCA2a, тогда как др. дестабилизирует PLN, вызывая нулевой PLN фенотип. Итак, для корректного функционирования сердца человека д. сохранятья тонкий баланс между избытком ингибирования и отсутствием ингибирования SERCA2a с помощью PLN.
Сайт создан в системе
uCoz
