THE FUNDAMENTAL ROLE OF EPIGENETIC EVENTS IN CANCER Peter A. Jones & Stephen B. Baylin
Nature Reviews Genetics 3, 415 -428 (2002)
Nature Reviews Genetics 3, 415 -428 (2002)
(Рис.1.) | How epigenetics affects genetics.
(Рис.2.) | A map of the human genome.
(Рис.3.) | Typical chromatin configuration of transcriptionally silent pericentromeric DNA.
(Рис.4.) | A CpG-poor promoter in transcriptionally active and transcriptionally repressed states.
(Рис.5.) | | A CpG-rich promoter in transcriptionally active and transcriptionally repressed states.
(Рис.6.) | Progressive methylation changes in epithelial carcinogenesis.
The dynamics of genetic and epigenetic gene silencing
Паттерны метилирования ДНК и структура хроматина серьезно изменены при неоплазиях и включают потери по всему геному и региональные избытки метилирования ДНК. Обнаружение, что организация хроматина модулирует транскрипцию генов пролило свет на важность эпигенитических механизмов в инициации и росте опухолей у человека. Эти эпигенетические изменения — в частности, аберрантное гиперметилирование, которое связано с несоответствующим молчанием генов — затрагивают в действительности каждую ступень в прогрессии опухолей.
Связанные с опухолями гены м.б. принуждены к молчанию с помощью наследственных эпигенетических механизмов, которые используют метилирование ДНК и события ремоделирования хроматина.
Эпигенетическое молчание д. рассматриваться как один из путей, который необходим для подтверждения гипотезы Knudson's, согласно которой два удара необходимы для фенотипического проявления последствий потери гена супрессора-опухолей.
Недавние успехи в области структуры хроматина начинают выявлять связь 'histone code' с ДНК 'cytosine-methylation code', которая указывает на то, что эти два процесса интимно связаны.
Метилирование цитозина вносит непосредственный вклад в генетическую инактивацию генов супрессоров опухолей за счет действительного увеличения мутабильности и за счет изменения того, как остатки цитозина взаимодействуют с УФЛ и ароматическими углеводами. Метилирование цитозина м. также инактивировать гены репарации ДНК, увеличивая тем самым скорость мутагенеза.
Механизмы с помощью которых меняется метилирование ДНК интерпретируются в нормальных и злокачественных клетках в резулдьтате быстрой дешифровки. Эти нарушения инициации транскрипционного молчания не блокируют транскрипционной элонгации.
Энзимы DNA-methyltransferase, которые создают и поддерживают паттерны ДНК-цитозин-метилирования, м. также действовать как непосредственные репрессоры транскрипции и взаимодействать с критическими факторами ремоделирующими хроматин. Эти ферменты кооперируются, чтобы поддерживать паттерны метилирования ДНК, а роль этих мультифункциональных белков начинает выявляться.
Метилирование ДНК и гетерохроматизация обнаруживают склонность распространяться из одной области на др. Это постепенное распространение м. приводить в результате к постоянному молчанию генов и происходит преимущественно, когда происходят нарушения в механизме, который обычно защищает CpG островки от энзимов DNA-methyltransferase.
Гены, котоорые вынуждены молчать в результате несоответствующего гиперметилирования промотора м.б. легко реактивированы с помощью обработки ингибиторами метилирования ДНК, такими как 5-aza nucleosides. Установлено, что активирование этих ингибиторов усиливается ингибиторами histone deacetylase, это указывает на то, что имеется тесная взаимосвязь между структурой хроматина и метилированием ДНК.
Нарушение метилирования CpG островков в ДНК м.б. выявлено с помощью высоко чувствительной техники. Это м. позволить разработать новые технологии выявления опухолевых клеток и получения точного прогноза.