Bassett, D. I. et al. Dystrophin is required for the formation of stable muscle attachments in the zebrafish embryo. Development130, 5851–5860 (2003) | | | |
FURTHER READING van Duektom, J. C. T. & van Ommen, J. -G. B. Advances in Duchenne muscular dystrophy gene therapy. Nature Rev. Genet.4, 774–783 (2003) | | |
WEB SITES | |
Defects in the genes that encode components of the dystrophin-associated protein complex (DAPC), which links the intracellular cytoskeleton to the extracellular matrix (ECM) in skeletal muscle, are responsible for many of the muscular dystrophies — a group of muscle-wasting conditions.
DAPC присутствует как в non-junctional сарколемме, так и в специализированных сарколемных соединениях, таких как нервно-мышечные, myotendinous и myomuscular junctions (NMJs, MTJs and MMJs, соотв.). Структурные дефекты MTJ выявляеются при некоторых мышечных дистрофиях у модельных мышей, а косвенные доказательтсва указывают на то, что MTJs м.б. заторонуты у пациентов с (DMD). Однако отсутствуют нарушения прекрепления в MTJs in vivo. David Bassett и др. из Peter Currie's laboratory в MRC Human Genetics Unit в Edinbrugh показали, что прогрессивная мышечная дегенерация у дефицитных по дистрофину эмбрионов рыбок данио обусловлена неспособностью мышечного соединения.
У рабок данио дикого типа эмбриональные соматические мышечные волокна прикреплены к сухожилие-подобному слою внеклеточного матрикса с помощью структур, которые сходны с MMJs и MTJs млекопитающих. Авт. показали, что у sapje мутантных эмбрионов, у которых дифференцировка нормльных мыышечных волокон сопровождается прогрессивной дегенерацией скелетных мышц, подобные прикрепления отсутствуют и что sap-/- рыбки данио лишены дистрофина в своих DAPC комплексах в местах прикрепления соматических мышц. Неудивительно, что фенотип sap очень сходен с мышечными дистрофиями и авт. удалось показать, что sap соответствует — у рыбок данио ортологу гена дистрофина человека (). Sap мутанты несут A -> T transversion в экзоне 4 dmd, это приводит к нонсенс-мутации в K76 — интересно, что сходная мутация в экзоне exon 4 гена человека вызывает DMD. Чтобы объяснить специфическое отсутствие дистрофина в мышцах, а не где-то ещё, авт. показали, что мутация сохраняется только в эмбриональной мышце-специфической изоформе дистрофина.
Авт. подтвердили, что дегенерация мышц у мутантов sap является результатом отсоединения концов мышечных волокон, это равноценно потере интегральности мембран. Действуя подобным образом, они впервые показали, что in vivo у позвоночных м.б. нарушено прикрепление мышц и что "...новый патологический механизм м. вносить вклад в патогенез Дюшена и др. мышечных болезней". Необходимо теперь убедиться, что это открывает новый терапевтический потенциал.