И SIN и MEN центрированы вокруг GTPase, которая запускает передачу сигналов через протеин киназы, и оба и MEN и SIN локализованы в телах полюсов веретена, в тесной близи к др. митотическим регуляторам и это создаёт прекрасную возможность мониторинга положения веретена и хода митоза.
Верхняя панель показыает регуляторный циркуит, который предстваляет MEN и влияние от его действия. В ходе нормального клеточного цикла, выход из митоза сопровождается инактивацией активности митотической CDK. Циклиновая субъединица комплекса CDK целенаправленно поставляется для протеолитической деструкции посредством ubiquitylation с помощью anaphase-promoting комплекса, известного также как cyclosome (APC/C). Специфичность обеспечивается за счёт ассоциации с targeting субъединицей Cdc20p. APC/C также поставляет securin Pds1p, активируя тем самым separase Esp1p, чтобы расщеплять cohesin Scc1p, и делает возможным расходление сестринских хроматид. Активность APC/C is сдерживается с помощью spindle assembly checkpoint до тех пор, пока все сестринские хроматиды не окажутся прикрепленными к митотическому веретену бипоялрным образом (Zhou et al., 2002). Ключеваым элементом для выхода из митоза является phosphoprotein phosphatase Cdc14p, которая ревертирует CDK-обусловленные события фосфорилирования. Во время большей части клеточного цикла он секвестрирован в ядрышке, где он прикреплён к и ингибируется с попощью комплекса RENT. Как только клетка предназначает себя к анафазе, то fourteen early anaphase release (FEAR)сеть, которая включает и separase, высвобождает Cdc14p из ядрышка. Механизм пока неясен. MEN затем действует, чтобы удерживать Cdc14p вне ядрышка. Раннее высвобождение Cdc14p также, как полагают, активирует протеин киназу Cdc15p, которая ингибируется с помощью CDK фосфорилирования. Cdc15p в свою очередь ингибирует киназу Dbf2p, которая является, как полагают, эффектором, который осуществляет цитокинез и выход из митоза, хотя его мишени остаются неизвестными. Будучи однажды высвобожденной и активированной, Cdc14p дефосфорилирует ряд белков. Сюда входят APC/C targeting субъединица Cdh1p, которая завершает деструкцию митотических циклинов, и транскрипционный фактор Swi5p, который м. затем проникать в ядро и активировать свои гены-мишени. Среди них находится также и CDK ингибитор Sic1p, чьё дефосфорилирование с помощью Cdc14p защищает его от фосфорилирования с помощью CDKs, которое д. направлять его на ubiquitylation и деструкцию. Комбинированный эффект этих событий заключается в редукции активности CDK и в обеспечении выхода из митоза. Эта бессменная петля д.б. разорвана, чтобы позволить B-type циклинам повторно накапливаться для следующего клеточного цикла. Bfa1p, компонент GAP для Tem1p, является мишенью для Cdc14p, которая, как полагают, реактивирет его. Активация Cdc14p ведет также к продукции Amn1p, который конкурирует с Cdc15p за связывание Tem1p. Активированный APC/C
Cdh1p обеспечивает деструкцию Spo12p и Cdc5p. Все эти события редуцируют активность MEN и FEAR и тем самымвыключают machinery выхода из митоза. Выход из митоза регулируется также с помощью детерминант клеточной полярности. Lte1p, который содержит домен GEF, ассоциирует с клеточным кортексом путём соединения с Ras2p. Одна модель указывает на то, что это GAP для Tem1p и что вступление тела полюса веретена, несущего Tem1p, в почку ведет к его активации за счёт контакта с Lte1p. Однако Lte1p является существенным для выхода из митоза только при низких температурах и остаётся неясным, действительно ли GEF для Tem1p, или его эффекты обеспечиваются посредством белков клеточной полярности или обоих [см. (Simanis, 2003)].
Подобно MEN, SIN ассоциируетс с телами полюсов веретена и также некгативно регулируется с помощью активности митотической Cdc2p activity. SIN активируется с помощью protein kinase Plo1p, a передача сигналов обеспечивается с помощью трех протеин киназ и ассоциированных с ними субъединиц. Предполагается, что они действуют в последовательности Cdc7p, Sid1p, Sid2p, хотя биохимические доказательства этому отсутствуют. SIN не является существенным для выхода из митоза, но необходим для передачи сигналов в начале образования перегородки деления. Мишени для SIN неизвестны, но появление киназы Sid2p в контрактильном кольце является, как полагают, критическим событием в предаче сиганлов инициации формирования перегородки. Критический эффектор для MEN, Cdc14p, имеет своего аналога у S. pombe и называется Flp1p, но он не является важным меджиатором передачи сигналов SIN, т.к. мутантные flp1 клетки м. делиться. Подобно Cdc14p, Flp1p секвестрируется в ядрышке и высвобождадется рано в митозе, когда он появляется на контрактильном кольце и митотическом веретене; он также м. влиять на mitotic commitment. Хотя его in vivo субстраты всё ещё остаются неидентифицированы, его локализация указывает на то, что он координирует события во время митоза. Dma1p, Zfs1p, Scw1p и PP2A-Par1p все были идентифицированы как ингибиторы передачи сигналов SIN, главным образом посредством генетической или multicopy супрессии. Предполагается, что Dma1p предупреждает локализацию Plo1p (Guertin et al., 2002), но способ действия др. белков неясен. И SIN и MEN ингибируются с помощью высоких уровней активности митотической CDK activity. Некоторые компоененты SIN и MEN имеют своих аналогов у высших эукариот. В большинстве случаев их функции неясны, хотя ортолог Cdc14p участвует в цитокинезе (Gruneberg et al., 2002; Kaiser et al., 2002) и функции центросом (Kaiser et al., 2002; Mailand et al., 2002). Centriolin, центросомный белок, который имеет одинаковый домен с Cdc11p/Nud1p. участвует в цитокинезе и ходе G1 (Gromley et al., 2003). CHFR, ортолог Dma1p, участвует в checkpoint интеграции профазных микротрубочек (Cortez and Elledge, 2000; Scolnick et al., 2000). Кажется разумным предположить, что будут не только SIN/MEN компонентами, законсервированными в ходе эволюции.
Сайт создан в системе
uCoz
