Chromosomes Are 'Nibbled' Before They Fuse 12/02/2003 | |
|
New evidence from Johns Hopkins scientists shows that enzymes nibble away at chromosomes when the chromosomes' protective tips, called telomeres, get too short.
|
Очень возможно, что пластиковые кончики шнурков, теломеры, защищают концы хромосом. Когда теломеры становятся слишком короткими, то клетки обычно погибают. Если этого не происходит, то незащищенные концы пропускают хромосомы через ассортимент уродливых слияний, которые ведут к перестройкам, делециям, инсерциям, которые сваливают в кучу клеточный генетический материал и это м. приводить к раку. Ученые пологают, что слияния это первая вещь, которая происходит, когда теломеры прекращают защищать хромосомы.
"We have always thought that if we can understand how shortened telomeres create genomic instability, we might be able to find targets in that process to push abnormal cells toward death and away from trying to repair themselves," заявил Carol Greider, из Johns Hopkins School of Medicine. "Now it turns out that what we've always thought was the first step in the process is not the first step at all."
В декбрском номере Molecular and Cellular Biology, Greider and Hopkins graduate student Jennifer Hackett описали эксперименты с дрожжами, которые показали, что вместо того, чтобы слипаться и сливаться конец-в-конец хромосомы, чьи теломеры стали слишком короткими, сначала обгрызаются с помощью энзимов, которые обычно удаляют разорванные хромосомы.
"The fusion pathway was our favorite model of what goes wrong first when telomeres get too short. All the papers use that model to describe how loss of telomere function causes genomic instability," говорит Greider. "But just because we see a lot of something, doesn't mean it's the first thing that happens. We were quite surprised to find that fusion isn't the first effect of short telomeres."
В традиционном сценарии слияния, официально наз. "breakage-fusion-bridge" путём, клетки интерпретируют хромосомы с короткими теломерами как разорванные и запускают в движение кухню (machinery) по "фиксации" разрывов за счёт слияния их с др "оголенными" концами. Непредусмотренным следствием такой фиксации становится соединение двух хромосом. Если слитые хромосомы отходят к противопложным полюсам делящейся клетки, то они образуют мостики, которые случайно разрываются, когда клетка делится и процесс напчинается снова.
Hackett вставлял генетические маркёры в дрожжевые хромосомы, чтобы, где генетические повреждения происходят чаще всего, когда теломеры слишком коротки. Вместо случайных повреждений она открыла, что маркер на самом конце хромосомы теряется чаще всего, а чем маркер ближе к центру хромосомы, тем он теряется реже.
"If fusion and breakage was the primary mechanism of gene loss, the pattern of loss would have been random -- each marker would have been just as likely as the others to be lost," объясняет Greider. "The marker loss we saw was not at all random, so we knew some other mechanism was at work."
Затем Hackett изучила engineered хромосомы дрожжей с отсутствием энзима, наз. exonuclease, которая обычно распознаёт и chews up разорванные хромосомы одной нити ДНК в тоже время. В отсутствие энзима происходило меньше хромосомных перестроек, это строго указывает на то, что этот энзим участвует в формировании повреждений.
"Fusion happens, but it's not the primary mechanism that triggers gene loss after telomeres get too short," говорит Greider. "Instead, exonuclease activity causes the bulk of immediate gene loss."
Чтобы проверить, что слияния на самом деле вызывают случайный паттерн потери макреров, Hackett получала искусственно слитые или дицентрические хромосомы с комплектом генетических маркёров. Эти слитые хромосомы уже не "обгрызались" экзонуклеазой.
"We demonstrated that fused chromosomes do break randomly, at which point exonucleases attack the exposed ends," говорит Greider. "Fusion is a big part of what leads to major genomic instability when telomeres aren't working, but it's not the initial problem. Our discovery should spark researchers in the field to think along new lines."
Greider заявляет, что необходимо верифицировать, что тот же самый механизм отвечает за геномную нестабильность и в клетках млекопитающих. Если это так, то необходимо будет идентифицировать и джр. белки, которые работают с экзонуклеазами, чтобы найти мешень для блокирования процесса и направить клетку вместо трансформации в раковую к гибели.
|