Inaugural Article
Cell Biology
The glycosynapse
Sen-itiroh Hakomori
Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 99, Issue 1, 225-232, January 8, 2002



Физически различимые микродомены, ассоциированные с разными функциональными мембранными белками привлекают пристальное внимание. Glycosphingolipids, представленые в таких микродоменах, и. использоваться как "markers;" однако функциональная роль гликозильных эпитопов в микродоменах привлекала мало внимания. Здесь суммированы данные о гликозильных эпитопах микродоменов, обеспечивающих адгезивность клеток и события передачи сигналов. Молекулярные ансамбли, выполняющие такие функции, названы "glycosynapse" по аналогии с "immunological synapse," мембранными ансамблями адгезии и передачи сигналов у immunocyte. Можно выделить три типа glycosynapses: (i) Glycosphingolipids сорганизованные с цитоплазматическими передатчиками сигналов и с протеолипидом tetraspanin с или без рецепторов факторов роста; (ii) трансмембранные mucin-типа glycoproteins с организованными в кластеры O-сцепленными гликоэпитопами для клеточной адгезии и ассоциированные с сигнальными трандукторами в липидном домене; и (iii) N-glycosylated трансмембрнаые адгезивные рецепторы, скомплексованные с tetraspanin и gangliosides, обычно они обнаруживаются с integrin-tetraspanin-ganglioside комплексами. Гликосинапсы обеспечивают высокую степень разнообразия и сложности фенотипов


(Рис.1.)  |  GSL conformation and organization in membrane.


(Рис.2.)  |  Schematic models of types 1, 2, and 3 glycosynapse.


(Рис.3.)  |  Models of glycosylation-dependent cell adhesion with signaling.


(Табл.1.)  |  Major GSLs identified as developmentally regulated or tumor-associated antigens involved in cell adhesion

Структура и функция "микродоменов" исследуется с использованием ключевых маркеров, таких как кластеры glycosphingolipids (GSLs) и/или glycoproteins, которыек выявляются с помощью сканирующей ЭМ. GSL кластеры обнаруживаются (i) даже на поверхности липосом, обработанных без холестерола. (ii) Нерастворимые в детергенте GSLs вместе с околоклеточными матричными белками и микрофиламентами адгезивных сайтов фибробластов, названы detergent-insoluble membrane (DIM). (iii) Эксклюзивное присутствие "fucolipids" в мембранах ворсинок из слизистой кишечника и высокие уровни sphingolipids или glycerophospholipids в апикальных или базолатеральных мембранах эпителиальных клеток почек. (iv) Ассоциация семейства Src киназ с glycosylphosphatidylinositol-закрепленными белками в DIM или glycolipid-enriched microdomain (GEM) многих типов клеток. (v) Специфические мембранные домены, названные "caveolae," ассоциированные с поддерживающим белком кавеолином и необходимые для участиы в эндоцитозе и сигнальной трансдукции. Мембраны кавеол обнаруживают состав, сходный с таковым у др. мембран низкой плотности, независимо от присутствия или отсутствия caveolin. Различные термины, такие как caveolae, caveola-like, DIM, detergent-resistant membrane, GEM и чаще всего плотики("raft") используются для обозначения сходных смешанных мембран с низкой плодностью.
В большинстве случаев присутствие GSLs отмечается просто как маркеры фракции мембран низкой плотности. Мало внимания уделялось структруной изменчивости glycoclusters и их потенциальной роли в микродоменах.
Ранее авт. были выявлены новые структуры globo-series, lacto-series типа 1 и 2, и гибиридного типа ~30 структур в целом. Некоторые из этих новых структур экспрессируются на высоком уровне на определенных стадиях развития и названы "stage-specific embryonic antigens,", а некоторые экспрессируются на высоком уровне после онкогенной трансформации и идентифицируются как tumor-associated antigens (Табл.1). Определенные GSLs экспрессируются на высоком уровне на определенных стадиях этого процесса и идентифицированы как адгезивные молекулы, распознаваемые с помощью двух механизмов:(i) через связывающие белки, т.наз., endogenous lectins -- в основном selectins и siglecs; и (ii) через комплементарные углеводы, экспрессируемы на поверхности клеток-мишеней на базе взаимодействия между углеводами. GSL антигены участвуют в клеточной адгезии.
GSLs, в частности gangliosides, охарактеризованы по их способности взаимодейстовать с ключевыми трансмембранными рецепторами или сигнальными трансдуктрами, участвующими в клеточной адгезии и передаче сигналов. Примерами являются (i) модуляция рецепторов факторов роста внутренними тирозин киназами; (ii)модуляция функции интегринов через их комплексы с tetraspanin CD9; и (iii) взаимодействия с и активация трансдукторов цитоплазматических сигналов, таких как Src семейство киназ и малые G белки, присутствующие в микродоменах.

  Type 1 Glycosynapse: GSL Clusters, Organized with Signal Transducers, Involved in Cell Adhesion Coupled with Signal Transduction
Независимо от структурной изменчивости углеводные половинки, GSLs имеют общую minimum-energy конформационную структуру, в которой олигосахаридная цепочка, обладающая специфической лиганд-связывающей активностью, ориентирована под определенным углом к оси ceramide (Рис. 1). Они обладают физическими свойствами, чтобы давать обширные кластеры ("GSL patch"), отдельно от glycerophospholipids и некотоых типов glycoprotein клестеров, в плазматической мембране (Рис. 1B). Хотя большинство glycoproteins отделено от GSL patches, некоторые функциональные гликопротеины, такие как рецепторы факторов роста, ассоциированные с внутренними тирозин киназами, часто обнаруживаются в GSL доменах и обнаруживают четкое взаимодействие с и функциональную восприимчивость к gangliosides.
Изучали состав и функциональную роль GSL glycosynapses в мышиной B16 меланоме, тератокарциноме 2102 человека, мышиной нейробластоме Neuro2a и в линии клеток человека renal cell carcinoma TOS-1. В каждом случае основной GSL или ganglioside в ансамбле обеспечивает клеточную адгезию или обнаруживает восприимчивость к экзогенным ганглиозидам, чтобы активировать трансдукторы цитоплазматических сигналов. Это событи индуцирует расположенную ниже передачу сигнавлов, ведущую к изменению а трпнмкрипционных факторах и/или последующим фенотипическим изменениям. Хорошо изучена передача сигналов, возникабющая в результате GM3-зависимой адгезии клеток B16 и Gb4-зависимая адгезия клеток 2102. Обогащенные GM3 мембраны в клетках B16 отделимы от кавеолярных мембран с помощью анти-GM3 или анти-caveolin антител (Рис. 1 B Inset. GM3-зависимая адгезия и ассоциированная активация Src и киназы фокальных адгезий в клетках B16 не ингибируются с помощью холестерол-связывающих реагентов filipin и nystatin, но ингибируются с помощью sialyl α2 -> 1 sphingosine.
В дополнение к нерецепторным трансдукторам сигналов, GEM содержит гидрофобный chloroform/methanol-растворимые белки, называемые "proteolipids" (PLs), первоначально описанные как PL-A, -B, и -C, которые теперь идентифицированы как класс tetraspanin присутствующий в GSL glycosynapse. PL-C имеет мол. массу 15 kDa, присутствует исключительно в Folch's lower фазе B16 меланомы, обнаруживая строгое связывающее сродство с GM3. Сходным образом PL-C экспрессируемый в ldlD клетка, при трансфекции их этим геном, обнаруживает двойное сродство к GM3 и cSrc, но не к caveolin. PL-C рассматривается как общая основная составная часть гликосинапсов или GEM (Рис. 1 B). PL-C м. модулировать передачу сигналов, но, но это, по-видимому, блокирует передачу сигналов от верхних к нижестоящим трансдукторам.
На липосомных моделях показано, что устойчивость к детергентам мембран коррелирует с liquid-ordered (lo) фазой благодаря насыщенной алифатической цепочке в противовес фазе liquid-disordered геля, ассоциированной с множественными olefinic связями.
Кластрирование GSL для формирования микродоменов рассматривается a priori как базирующееся на сторона-к-стороне (цис) взаимодействии между GSLs, которое значительнее, чем между glycerophospholipids. Ceramide в GSLs имеют 3-O-гидроксильную группу и 2-acylamido группу в sphingosine в дополнение к многочисленным гидроксильным группам в углеводах, и м. , следовательно, функционировать скорее как доноры водородных мостиков, тогда как glycerophospholipids являются в основном акцепторами водородных связей. Ceramide с α-hydroxy жирной кислотой обеспечивают дополнительные шансы донорам водородных связей, это ведет к повышению антигенности GSL, когда они содержат α-гидрокси жирную кислоту. Взаимодействие головных групп между GalCer и sulfatide наиболее высокое, когда они содержат α-гидрокси жирную кислоту. α-гидроксилирование жирной кислоты необычайно высокое в GSLs рака толстой кишки у человека, в нейробластоме человека, и в Lex GSL, выделенном из рака толстой кишки. Последний случай содержит исключительно 4-O-hydroxysphinganine. Т.обр., гидроксильные группы на C2 жирных кислот или на sphingosine C3 или C4 м. обеспечивать цис-взаимодействие GSLs, приводящее к более большим и более стабильным GSL микродоменам.
Др. керамидным фактором, влияющим на организацию GSL в мембранах является сравнимая длина цепи жирной кислоты и сфингозина. α-Fucosylceramide из рака толстой кишки имеет C20 sphingosine и C14 fatty acid и этот GSL не является иммуногенным. Синтетический α-fucosylceramide? имеющий C18 sphingosine и C20-24 fatty acid был высоко иммуногеннеым. Это указывает на то, что GSLs со sphingosine цепью, более длинной, чем цепь жирной кислоты имеет нестабильную мембранную организацию и vice versa.
Подавление внутренних тирозин киназ в различных рецепторах факторов роста с помощью ганглиозидов известно давно. Рецепторы для epidermal growth factor (EGF) и platelet-derived growth factor ассоциированы с "caveolar membrane," или GEM. GM3 соединение с EGF рецептором и GM3-зависимое ингибирование рецепторной тирозин киназы наблюдается только если N-glycans подверглись полному процессингу в структуру complex-type, указывая тем самым, что взаимодействие GM3 с N-glycosylated EGF рецептором имеет место в GEM и ведет к подавлению ассоциированной с рецептором тирозин киназы. GM3 м. взаимодействовать с определенной конформацией рецептора, которая зависит от прошедших процессинг N-glycans или он м. взаимодействовать с N-сцепленными гликанами в EGF рецепторах, возможно посредством взаимодействий между углеводами. В некоторых случаях ганглиозиды м. активровать рецепторы. GM1 соединяется с TrkA (nerve growth factor receptor) в PC12 клетках, активирует их тирозин киназу, способствует нейритогенезу и ингибирует апоптоз. GD1a, добавляемый к определенным фибробластам, находящихся в длительном голодании, вызывает активацию рецепторной киназы скорее, чем подваление в ответ на EGF; этот эффект, как полагают, запускается инициальной активацией cSrc, сопровождаемой каскадом сигнальных передач.
Модель GSL кластеров в гликосинапсах, ассоциированая с трансдукторами сигналов и рецепторами факторов роста, показана на Рис. 2A. Ансамбль играет первостепенную роль в GSL-зависимой адгезии клеток, индукции дифференцировки и модуляции функции рецепторов ростовых факторов и м. приводить к драматическим фенотипическим изменениям во время онтогенеза и онкогенеза.

  Type 2 Glycosynapse: O-Linked Mucin-Type Adhesion Epitopes Organized with Signal Transducers in a Cholesterol-Rich Lipid Microdomain
Mucin-type гликопротеины имеют тандемные повторы пептидов со множественными O-сцепленными гликанами, они являются носителями различных glycoepitopes, участвующих в клеточной адгезии, обеспечиваемой селектинами и siglecs. И MUC-1 и PSGL-1 очень многочисленны в фракциях мембран низкой плотности (Fr. 5 и 6) HUT78 людей и в EL4 T-клеточных линиях мышей, экспрессирующих MUC-1 при их генной трансфекции. Обогащение наблюдалось в Brij, а также при high-ionic щелочных условиях (500 mM Na2CO3), в жестких условиях, используемых для устранения слабых взаимодействий. Ассоциация м. поддерживаться с помощью холестерола, т.к и MUC-1 и PSGL-1 подвергаются solubilization и транслокации из GEM в высокой плотности растворимую фракцию, когда клетки обрабатываются холестерол-связывающим реагентомβ-cyclodextrin. Напротив, GSLs в GEM не затрагиваются холестерол-связывающими реагентами.
Сигнальные трансдукторы. характерные для T-клеток (lck56, Lyn, Fyn, и CD45) были обнаружены также в ассоциации с фракцией липидов низкой плотности. Это открывает интересную возможность, что связывание лигандов с glycoepitopes в O-сцепленных гликокластерах запускает изменения сигнальных трансдукторов, ведущие к фенотипической модуляии клеток. Новая функциональная роль MUC-1 в T-клетках выявлена недавно на базе наблюдений, что (i) активированные, но не покоящиеся Т-клетки человека экспрессируют и секретируют MUC-1 и что (ii) растворимый MUC-1 ингибирует пролиферацию T-клеток. Это указывает на то, что активация Т-клеток индуцирует транскрипцию MUC-1 и что процесс активации ингибируется с помощью MUC-1 per se,т.е. MUC-1 является аутомодулятором активации и ингибиции Т-клеток.
O-сцепленные гликоэпитопы присутствуют в муцинового типа структурах, включая (i)ABH и Lewis антигены групп крови; (ii) ассоциированные с опухолями антигены T, Tn и sialyl-Tn; (iii) E-selectin эпитопы sialyl-Lex и sialyl-Lea для связывания опухолевых клеток; (iv) P-selectin эпитопы; (v) L-selectin эпитопы; и (vi)ряд sialyl 2 ->;3 или sialyl 2 -> 6 эпитопы, включая sialyl-Tn, как мишени siglecs. "Мyeloglycan" эпитоп (Табл. 1), обнаруженный первоначально в GSLs, такж м. присутствовать в O-сцепленной форме PSGL-1 и др. муцинового типа гликопротеинах. Т. обр., типа 2 glycosynapses м. играть главную роль в зависимой от гликозилирования адгезии через селектины и сиглектины, и в конечном итоге менять передачу сигналов, что ведет к фенотипическим изменениям, напр., инвазивности опухолевых клеток. Модель типа 2 glycosynapse показана на Рис. 2B.

  Type 3 Glycosynapse: Adhesion Receptors with N-Glycosylation Complexed with Tetraspanin and Gangliosides in Microdomains

Известно, что интегрины ассоциированы с различными членами семейства tetraspanin [CD81, CD82, CD9, CD63, CD53, и что tetraspanins взаимодействуют с др. tetraspanins или non-tetraspanin мембранными белками. Интегрины в комплексе с tetraspanin обнаруживаются в мембранных доменах низкой плотности. Образование таких комплексов и из присутствие в микродоменах м. меняться в результате N-glycosylation как integrin, так и tetraspanin, а также окружающих ганглиозидов. Ассоциация α5 c β1 субъединицей α5β1 комплекса поддерживается за счет N-glycosylation и оптимальные количества GM3 необходимы для максимальной fibronectin-зависимой адгезии через α5β1. Напротив, GT1b и GD3 ингибируют α5β1-зависимое связывание кератиноцитов. В этой системе N-glycosylation α5β1 существенно для этого мнгибирующего эффекта, в котором, как полагают, GT1b и GD3 взаимодействуют с сердцевиной mannose, N-сцепленного гликана, посредством взаимодействия углеводов.
Интегрин α3 или α5 в комплексе с tetraspanin CD9 или CD82 сильно влияет на подвижность клеток и м. контролировать злокачественность опухолевых клеток. CD82 первоначально был идентифицирован как продукт анти-метастатического гена для опухолей простаты, его экспрессия подавлялась в метастазах опухолей простаты и легких. CD9, первоначально был описан как белок, регулирующий подвижность, также подавляется в метастазах опухолей толстого кишечника.
Чтобы понять эффект N-glycosylation и ганглиозидов на функцию CD82 и CD9 использовали оварии Krieger's китайских хомячков с дефектом UDP-Gal 4-epimerase, ldlD14 клетки, экспрессирующие CD82 или CD9 при трансфекции их этими генами (ldlD/CD82 и ldlD/CD9). Установлено, что(i) CD82 с полным N-glycosylation редуцирует, тогда как с неполным N-гликозилированием или делецией усиливает ассоциацию CD82 с интегриновыми рецепторами. Эффект подавления подвижности CD82 сильный, если ассоциация усилена. (ii) Ассоциация CD9 с α3/α5 не зависит от N-гликозилирования, т.к. CD9 не имеет сайта для N-гликозилирования. Однако, эта ассоциация м. меняться за счет действия эндогенно синтезированного или экзогенно добавленного GM3. GM3 идентифицирован как кофактор для эффекта CD9, ингибирующего подвижность, в линиях раковых клеток из толсой кишки и желудка. Специфическое взаимодействие GM3 с CD9 продемонстрировано и при использовании фотоактивируемого GM3. Модель типа 3 glycosynapse, имеющих комплекс гликозилирования с интегрином и тетраспанином, показана на Рис. 2C.
Эффекты N- или O-гликозилирования на функцию адгезивных рецепторов , иных нежели интегрины, таких как (i) cadherins, (ii) Ig семейство рецепторов и (iii) CD44. Напр., N-гликозилирование E-cadherin с удалением GlcNAc усиливает клеточную адгезию и снижает злоачественность опухолей. В целом, присутствие этих рецепторов в микрдоменах низкой плотности изучено плохо.

>  Glycosynapse Involved in Development, Differentiation, and Tumor Progression

Фенотипические изменения, происходящие во время эмбриогенеза, диффренцировки и онкогенеза, базируются на зависимой от гликозилирования клеточной адгезии, связанной с трансдукцией сигналов. Эти процессы осуществляются через 3 типа гликосинапсов.
1. Зависимя от гликозилирования адгезия клеток тератокарциномы, купированная с изменениями сигнальной трнсдукции: Модель "compaction process." Компакция, это первое событие клеточной адгезии во время эмбриогенеза, обусловливающее дифференцировку от "морулы" к "бластоцисту", при которой гликосинапсы, несущие "стадио-специфические" гликозильные эпитопы, экспрессируются и укомплектованы синальными трансдукторами. На стадии морулы, globo-series эпитопы и lacto-series эпитопы коэкспрессируются. Globo-epitopes в teratocarcinoma 2102  человека или в клетках Tera2 м. служить адгезивными сайтами, что согласуется с моделью процесса компакции у эмбрионов человека и приматов. Все GSLs в клетках 2102  вместе с cSrc, RhoA, и Ras, обнаруживаются в GEM. Аутоаггрегация клеток 2102 базируется на взаимодействии Gb4 с Gb5 и Gb4 с nLc4, которые индуцируют активацию еще не установленных сигнальных трансдукторов, ведущих к усилению активности двух транскрипционных факторов, AP-1 и CREB. Большая вариабельность фенотипческих изменений м.б. следствием. Процесс компакции, обеспечиваемый с помщью гликозилирования, м. кооперативно поддерживаться с помощью E-cadherin, как это наблюдалось у эмбрионов мыши; это приложимо и к эмбрионам человека и приматов (Рис. 3A).
Lex-зависимая адгезия эмбрионов мыши при компакции, как считают, обеспечивается взаимодействием Lex-Lex, представленных "embryoglycan", в кооперации с E-cadherin. Basigin и embigin (оба Ig-подобные рецепторы) охарактеризованы как носители эмбриогликанов; однако, их экспрессия на стадии морулы и функциональные взаимоотношения с E-cadherin остаются неизвестными.
2. GSL-induced differentiation of neuroblastoma Neuro-2a. Клетки нейробластомы мыши Neuro-2a высоко чувствительны к добавлению экзогенных ганглиозидов GM3 или GM1, чтобы индуцировать дифференцировку и нейритогенез. 3H-labeled GM3/GM1, но не 3H-labeled phosphatidylcholine, добавленные экзогенно накапливаются преимущественно в GEM, которые характеризуются присутствием >90% клеточных GSLs и сигнальных трансдукторов (cSrc, Csk, Lyn, RhoA, и RasH). Стимуляция GEM с помощью GM3 индуцирвет быструю (менее 5 мин) активацию cSrc с одновременной 70% снижением Csk, физиологического ингибитора cSrc, это ведет к активации MAPK.
3. Tumor cell malignancy defined by glycosynapse function. Выявлены различные механизмы и возможности относительно состава и функции гликосинапсов опухолевых клеток.
(i) Ассоциированные с опухолями эпитопы SLex и SLex-Lex (Табл. 1), идентифицированые как E-selectin эпитопы, способствуют метастазированию опухолевых клеток, особенно, если переносятся с помощью длинных гликанов. В этом случае, метастазирование ингибируется с помощью пептидов-mimetics SLex. SLex или SLex-Lex, присутствуют в качестве ганглиозидов или муцинового типа гликопротеинов в гликосинапсах опухолевых клеток, обеспечивая связываение опухолевых клеток с активированнымит эндотелиальными клетками (ECs), экспрессирующими E-selectin. Ассоциированные с опухолями эпитопы SLea, позиционные изомеры SLex, столь же активны в связывании E-selectin. Тот же самый процесс м. участовать в обеспечении метастазирования опухолевых клетокс помощью этого эпитопа. Подвижность и инвазивность опухолевых клеток м.б. усилена после адгезии опухолевых клеток с ECs, через активацию сигнальных трансдукторов, присутствующих в типа 1 или типа 2 гликосинапсах.
(ii) Адгезия опухолевых клеток с ECs через carbohydrate-carbohydrate взимодействия способствует метастазированию клеток. Так, адгезия B16 меланомных клеток с ECs (SPE-1) мышей базируется на взаимодействии GM3 (экспрессрующегося в B16 клетках) с LacCer и Gb4 (экспрессирующихся в ECs), причем не только адгезия, но и подвижность строго усиливаются. Gg3, сильный лиганд GM3, как полагают, экспрессируется в микрососудистом ECs легких мышей, так что взаимодействие Gg3-GM3 также м. объяснить метастазирование B16 в легких. Липосомы, содержащие Gg3 или GM3 ингибируют это метастазирование. Эти результаты составляют основу для дальнейшего исследования GSL гликосинапсов и показывают, что GM3-зависимая адгезия купирована с активацией cSrc, RhoA, и focal adhesion kinase, которые могут способстовать инвазивности B16 клеток.
(iii) Подвижность и инвазивность клеток колоректального рака или опухолей мочевого пузыря контролируется типа 3 гликосинапсами, содержащими комплекс N-glycosylated integrin, CD9, и GM3. Для этих опухолей характерны наивысшие уровни CD9 и GM3, низкая инвазивность и подвижность. GM3 в линии клеток из опухолей мочевого пузыря является cryptic и не участвует в GM3-зависимой клеточной адгезии. Эта ситуация в резком контрасте с клетками меланомы мыши, которые экспрессируют высокий уровень GM3, но не CD9, и этот высокий уровень GM3 сопровождается высокой степенью злокачественности.
(iv) Агрегация опухолевых клеток с моноядерными клетками периферической крови обеспечивается siglecs, экспрессируемыми клетками крови, и sialoglycan, экспрессируемым опухолевыми клетками. Такие агрегаты м. вызывать сосудистые микроэмболии, из которых м. возникать метастазы. Напр., клетки почечноклеточной карциномы, экспрессирующие disialogangliosides, агрегируют с моноядерными клетками периферической крови, экспрессирующими siglec-7. Из ганглиозидов участвуют disialyl-Lc4, GalNAc-disialyl-Lc4 и disialyl-Gb5 (Табл. 1). Агрегаты м. становится достаточно большими, чтобы вызывать микроэмболии, а cSrc в опухолевых клетках GEM м.б. активирован и вызывать усиление инвазивности. Модели гликосинапсов объясняют адгезию опухолевых клеток как ступень в прогрессии опухолей (Рис. 3B и C).

  Conclusions and Perspective

Концепция, что углеводы клеточной поверхности обеспечивают слипчивость клеток и влияют на экспрессию генов, очень перспективна. Основные гликозильные структуры были идентифицированы во время 1970s и механизмы гликозилирования и их процессинга выяснены в ходе 1980s. Большинство генов, кодирующих индивидуальные glycosyltransferases клонированы и охарактеризованы во время 1990s. Гены, существенные для синтеза glycoconjugates, протестированы в отношении функциональной роли каждого их гликозильного остатка во время развития или исследован эффект модификации гликозилирования на физиологические процессы.
Теперь уже м. отвечать на волпрос, как индивидуальные гликозильные структуры собираются и организуются в мембранах и как такие ансамбли контролируют основные социальные функции клеток, адгезию/распознавание, ассоциированные с предачей сигналов, чтобы поддерживать или менять клеточный фенотип. Ансамбли базируются в основном на физическом взаимодействии компонентов мембран, которое зависит от (i) первичной структуры каждого типа компонента мембран (липиды, углеводы и белки) и их количеств; (ii) N- или O-сцепленного статуса гликозилирования мембранных белков, в терминах гликозильной структуры и мест гликозилирования; и (iii) от структурной изменчивости GSLs, степени их кластрированности и взаимодействия с др. мембранными компонентами. Различные комбинации факторов i, ii, и iii м. приводить к образованию микродоменов с обширным разнообразием структур и функций, создавая тем самым основоу для огромного фенотипического разнообразия и биологической сложности оргаизмов.
Среди разнообразных функций, связанных с микродоменами, зависимая от углеводов клеточная адгезия, ассоциированая с путями передачи сигналов, играет важную роль, а ансамбли, предназначенные для выполнения этой функции названы гликосинапсами ("glycosynapse"), по аналогии с "immunological synapse", контролирующими функциональную адгезию и передачу сигналов между иммуноцитами. Гликосинапсы один из типов ансамблей, присутствующих во фракции мембран с низкой плотностью, которые м. кроме того содержать др. ансамбли, не связанные с функциями, зависящими от глтикозилирования. The term supplements the vague concept of "raft" and the limited notion of caveolae.
Разнообразие клеточных фенотипов базируется на организационном разнообразии мембран, это м. частично объянить ту "пропасть" в фенотипической и биологической сложности между примитивными организмами и людьми. Общее количество белок-кодирующих генов в геноме человека по последним подсчетам ~ 30,000, оно сходно по своему порядку и числу с ~ 20,000 генов, обнаруженных у примитивного организма Caenorhabditis elegans. Глубина "пропасти" м.б. "объяснена" за счет различных факторов; механизмов активации/ингибирования генов и дифференциального сплайсинга. Уровни и изменчивость сплайсинга и количества мессенджеров у примитивных организмов ниже, чем у высших животных, но они меньше, чем следовало ожидать. Разнообразие и сложность организации мембран может объяснить этот разрыв.
Различные комбинации компонентовм. приводить к большомц фенотипическому разнообразию. Три типа гликосинапсов являются основными функциональными единицами микродоменов и создают основу для зависящх от гликозилирования социальных функций клеток.
Сайт создан в системе uCoz


Сайт создан в системе uCoz