Одной из критических ступеней в процессе биосинтаза HS является полимеризация alternating GlcA и GlcNAc остатков сахаров, катализируемая молекулами семейства EXT. EXT1 обязателен для синтеза HS. В ЦНС мышей EXT1 экспрессиируется во всей нервной трубке на ст. Е9.5 и его экспрессия сохраняется и на взрослой стадии.
Нарушали функцию энзима, полимеризующего гапаран сульфат, EXT1 (loxP-модифицированный аллель) в эмбриональном головном мозге мышей. Выявляются дефекты формирования паттерна головного мозга, которые напоминают таковые у мутантов с мутациями множественных HS-связывающих морфогенов. Хотя, по-видимому, множественные сигнальыне пути затрагиваются у Nes-EXT1-нулевых мышей, общий фенотип указывает на то, что наиболее критическим является нарушение пути передачи сигналов Fgf8. Отсутствие фенотипов, указывающих на нарушения передачи сигналов Shh, м.б. обусловлено временем nestin-Cre-обусловенной инактивации гена. Др. возможность заключается в том, что HS необходим для движения SHH их хорды в нервную трубу, но не реципиентным нейроэпителиальным клеткам, чтобы отвечать на SHH.
Более того EXT1-нулевой головной мозг обнаруживает также серьёзные ошибки ведения крупных коммиссуральных трактов. Это указывает на важную роль HS в ведении аксонов через срединную линию. Выявлено строгое дозово-зависимое генетическое взаимодействие между Slit и EXT1, указывающее на то, что HS играет физиологически важную роль в Slit-обеспечиваемом ведении аксонов сетчатки в зрительной хиазме. Однако ещё предстоит выяснить молекулярный механизм дефектов коммиссур в переденем мозге исследуемых мутантов. Основной молекулой ведения в переденем мозге является netrin-1, связывающий гепарин, а дефекты коммиссур в переденем мозге netrin-1-дефицитных мышей напоминает таковой у Nes-EXT1-нулевых мышей, подтверждая тем самым, что дефекты последних, по крайней мере, частично обусловлены нарушением функции нетрина.
Сайт создан в системе
uCoz