Signals that are transmitted through cell junctions can transform epithelial layers into three-dimensional structures such as hair follicles. Desmosomes, which are specialized cell junctions that make up much of the cell surfaces in mature hair follicles, contribute — in part through desmosomal cadherins — to cell–cell adhesion. Kljuic et al., reporting in Cell, have identified desmoglein 4 and report its function in epidermal adhesion and hair-follicle differentiation.
Kljuic, A. et al. Desmoglein 4 in hair follicle differentiation and epidermal adhesion: evidence from inherited hypotrichosis and acquired pemphigus vulgaris. Cell113, 249-260 (2003) | |
Ни один из известных десмосомальных кадхеринов не экспрессируется во внутренних слоях ости волоса неспотря на обилие здесь десмосом. Авт. использовали классический генетический подход, используя пациентов с localized autosomal-recessive hypotrichosis (LAH), состояние, при котором волосы менее густые, и локализовали ген вблизи кластера десмосомальных кадхериновых генов.
Дальнейший анализ показал синтеничность с мутацией lanceolate hair (lah) у мышей — у которых нарушен рост волос — который также располагается вблизи кластера десмосомальных каохериновых генов. В результате геномного анализа ранее не охарактеризованнй кадхериновый ген — названный desmoglein 4 (Dsg4) — был идентифицирован в кластере. Desmoglein 4 экспрессируется на высоком уровне в коже человека и мыши и колокализуется с lah и LAH linkage интервалами, что делает Dsg4 ответственным за оба фенотипа. Авт. затем показали, что Dsg4 мутантен у LAH людей и lah мышей. Второй lah аллель, lahJ, обусловливает более тяжелый фенотип и дальнейший анализ последовательностей показал, что lahJ/lahJ мыши являются нулевыми (lah/lah мыши являются гипоморфными).
Dsg4 является основным десмосомальным кадхерином в волосяных фолликулах, а анализ эпидермиса и волосяных фолликулов от lahJ/lahJ-мутантных детенышей показал, что Dsg4 играет центральную роль в межклеточной адгезии — десмосомы были редкими и плохо организованными и часто рассоединялись или отрывались прочь от своих соседей. Kljuic et al. предположили, используя несколько эпидермальных маркеров, что кератиноциты от lahJ/lahJ мышей свободно выходят из базального компартмента эпидермиса — в котором кератиноциты пролиферируют — раньше и быстрее, чем в норме, расширяя тем самым пролферативный компартмент. И в самом деле эктопически пролиферирующие клетки обнаруживались в suprabasal слоях, как это видно по экспрессии и epidermal growth factor receptor (). В контексте lah мутаций эта повышенная экспрессия β1 и EGFR коррелирует с повышенной адгезией кератиноцитов с субстратом и их распространением in vitro.
При образовании волос дикого типа кератиноциты в самой нижней части волосяного фоликула быстро пролиферируют до тех пор, пока не пройдут 'критическую область', в которой митозы прекращаются и клетки начирнают дифференцироваться. Прохождение через критическую область обычно постепенное, но в lahJ/lahJ-мутантных волосяных фолликулах резко останавливается пролиферация и начинается дифференцировка. Авт. предполагают, что этот резкий переход м. возникать в результате или be precipitated by, дефектной межклеточной адгезии, которая нарушает передачу сигналов, которые важны для выживания и полного осуществления детерминации судьбы клеток.
Кроме того, авт. было показано, что Dsg4 функционирует как аутоантиген у пациентов с (аутоиммунным заболеванием кожи, характеризующимся появлением волдырей).