A modular PIP2 binding site as a determinant of capsaicin receptor sensitivity Science 300, 1284-1288 (2003) | | | | |
|
|
Тепловые рецепторы относятся к важным «предупреждающим» системам, позволяющим избежать и предупредить повреждающее действие на ткани. Капсаицин (сapsaicin) - «жгучий» компонент чилийского перца - вызывает ощущение жгучей боли, поэтому неудивительно, что он действует через тепловые рецепторы. Одним из таких рецепторов является ионный канал TRPV1. Авторы высказали идею, которая имеет важное значение для детерминации чувствительности TRPV1 к горячим и острым стимулам.
TRPV1 является ионным каналом, активирующимся тепловым воздействием, и относящимся к семейству transient receptor potential (TRP). Фосфолипидная молекула phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate (PtdIns(4,5)P2, PIP2) подавляет активацию TRPV1. В присутствии капсаицина или высокой температуры (выше 43 градусов С) TRPV1 активируется. После нарушений ткани высвобождение воспалительных продуктов приводит к активации фосфолипазы С (phospholipase C), которая расщепляет PIP2. Расщепление PIP2 способствует ингибированию TRPV1, который сейчас уже может быть активирован температурой, которая не является пагубной.
Авторы считают, что цитоплазматический домен TRPV1 (аминокислотные остатки 777-820) имеет структурные характеристики PIP2 связывающего сайта. Посредством экспрессии мутантных форм TRPV1 в ооцитах Xenopus они изучили влияние длины PIP2 связывания на активность канала.
Во-первых, они делетировали остатки 777-820 из TRPV1 канала. Оставшийся канал, который они назвали TRPV1 δ777-820, был активирован при более низких температурах и более низкой концентрации капсаицина по сравнению с каналом «дикого типа». Во-вторых, они поменяли местами TRPV1 PIP2 связывающий домен с доменом из IRK1 канала, который связывает PIP2 с относительно высокой афинностью. В этом случае температура или концентрация капсаицина, требующаяся для активации мутантного канала была намного выше, чем в норме.
Авторы сделали заключение, что уровень TRPV1 активации определяется протяженностью его взаимодействия с PIP2. Эти находки дают возможность предполагать, что чувствительность болевых рецепторов может регулироваться изменениями их аффинности с фосфолипидами и это может лечь в основу разработок новых клинических стратегий для «управления» болевым синдромом
|