Norepinephrine и epinephrine (noradrenaline и adrenaline) связываются кардиальными β
1-adrenergic receptors (β
1-ARs), вызывая сокращения сердца. Эти активированные β
1-ARs связывают Gβ
s, которые затем запускают adenylyl cyclase, чтобы синтезировать cyclic adenosine monosphate (cAMP), тем самым усилить функцию. Хотя работа сердца усиливается в короткий срок, однако продолжительное hyperadrenergic действие является вредным для сердца. Современная терапия сердечной недостаточности, напр., β-блокаторами, работает благодаря супрессии этого пути. Люди обладают функциональным полиморфизмом по аминокислотному остатку 389 в β1-AR, в области, которая расположена внутри GαS связывающего домена. Примерно 25-40% людей имеют аминокислоту glycine в этом положении (Gly389), а остальная популяция имеет arginine (Arg389). Arg389 варианты, как полагают, ассоциируют с гипертензией и промежуточной сердечной недостаточностью, молекулярные и физиологическое основы этого неизвестны. Stephen Liggett и др. установили, что человеческий Arg389 вариант запускает программу гиперактивной передачи сигналов, которые в обязательном порядке предраполагают сердце к недостаочности.
Авт. проверяли сердечную функцию у трансгенных мышей, которые имели избыточную экспрессию человеческого Arg389 или Gly389 в желудочках. В возрасте 3-х мес. мыши с Arg389 обнаруживали достоверно более высокую базовую и β
1-агонистом-стимулируемую контрактильность по сравнению с мышами Gly389. Однако, в 6 мес., Arg389 сердца обнаруживали заметные нарушния контрактильности при стимуляции β
1-агонистом, признак сердечной недщостаточности у людей. Хотя гистологические срезы желудочков были нормальными у обеих группах животных в 3 мес., но в 9 мес. Arg389 мыши обнаруживали потерю миоцитов, замещаемую фиброзом.
Снижение экспрессии β
1-AR и десенсибилизирование receptor-adenylyl cyclase явились адаптивным механизмом, который защищает сердце от повышенных уровней norepinephrine. У Gly389 мышей, a 74% потеря экспрессии β
1-AR обнаруживается через 6 мес., по сравнению с 44% снижением у Arg389 мышей. При сравнении с Gly389 мышами, 6-мес. Arg389 мыши обнаруживали нарушенный цикл кальция и депрессию передачи сигналов β
1-AR в ответ на adenylyl cyclase, которая коррелирует со снижением экспрессии G&alhpa;
s и типа V adenylyl cyclase.
Интересно , что лишь мыши Gly389 обнаруживают снижение в сердце контрактильности, при воздействии очень высокими дозами β-AR антогониста. Напротив, Arg389 сердца были высоко чувствительными и к хроническому и к остолрому воздействию β-blockade. В ретроспективных исследованиях пациентов, которые были лечены от недостаточности сердца с помощью стандартных доз β-блокатора carvedilol, не было выявлено отличий перед лечением между Arg389 и Gly389 гомозиготными пациентами. После лечения Arg389 пациенты обнаруживали существенно большее улучшение функции желудочков, чем Gly389 пациенты, указывая тем самым. что хотя Arg389 варианты представлют больший риск в развитии сердечной недостаточности, но они лучше реагируют на лечение обычными β-блокаторами. Эти данные предоставляют физиологические доказательства повышенного риска сердечной недостаточности у лиц с Arg389 вариантом β
1-AR это имеет непосредственное отношение к использованию лечения β-блокаторами.
Brenda Riley, Assistant Editor
Signaling Gateway
Сайт создан в системе
uCoz