The immunological synapse balances T cell receptor signaling and degradation.
Когда Т клетки встречаются с antigen-presenting cell (APC), то формируются специализированные структуры, известные как иммунологические синапсы — или supramolecular activation cluster (SMAC) — в местах межклеточных контактов. Они состоят из центрального кластера T-cell receptors (TCRs), образующих central SMAC (c-SMAC), окруженный периферическим кольцом адгезивных молекул (p-SMAC). Считается, что c-SMAC увеличивает концентрацию TCRs, а , следовательно, вероятность активации, однако точная роль иммунологических синапсов до сегодня не была подтверждена. Используя компьютерное моделирование и исследования in vitro, Lee et al. прояснили этот вопрос.
Lee, K. -H. et al. The immunological synapse balances T cell receptor signaling and degradation. Science 25 September 2003 DOI: 10.1126/science.1086507
Проводилась проверка ими компьютерной модели динамики связывания TCR–peptide–MHC (pMHC) и передачи сигналов, инициируемых фосфорилированием TCR, на двух сайтах, которые представлены immunoreceptor tyrosine-based activation motifs (ITAMs), обнаруженными в реальных TCRs. Сила, которая склоняет движение TCR в направлении центра взаимодействия с APC, была использована, чтобы смоделировать образование c-SMAC.
При таком моделировании, если устранялось центрально напрпавленное смещение TCR, то в модели не возникал c-SMAC, передача сигналов становилась устойчивой в течение более длительного периода времени. Такой же неожиданный результат был получен и в системе in vitro system. T клетки от мышей, дефицитных по CD2-ассоциированному белку (), не формировали иммунологических синапсов, когда были стимулированы с помощью APCs и имели продолжительное фосфорилирование тирозина в и в . Эти результаты м. указывать на то, что c-SMAC не играет роли в усилении передачи сигналов TCR.
Однако, компьютерная модель предсказывает, что малочисленность сигнальных молекул в активирующем кластере c-SMAC в течение длительного периода времени после стимуляции является результатом интенсивной передачи сигналов благодаря кластрированию TCRs и интенсивному фосфорилированию TCR. Интернализация TCR происходит с фиксированной скоростью и по имеющимся данным нефосфорилированные или одиночно-фосфорилированные TCRs д. возвращаться на поверхность Т клеток, тогда как дважды фосфорилированные TCRs в c-SMAC д. приводить к усиленной деградации. Следовательно, как полагают авт., c-SMAC и усиливает и лимитирует активность TCR. In vitro, Cd2ap-/- T клетки лишь минимально уменьшают уровни поверхностных TCR после активации по сравнению с Т клеткми дикого типа.
Для проверки результатов компьютерного моделирования, Lee et al. использовали тот факт, что Cd2ap-/- T клетки м. формировать c-SMAC с плоскосным липидным бислоем, содержащим intercellular adhesion molecule 1 () и pMHC. Они смогли затем измерить передачу сигналов в кластере c-SMAC в отсутствие деградации TCR. Cd2ap-/- T клетки обнаруживали наивысшую передачу сигналов phosphotyrosine в c-SMAC этой искусственной APC системы, это подтвердило, что c-SMAC усиливает передачу сигналов TCR.
Это исследование показало, что активирующий кластер c-SMAC усиливает и активацию TCR и деградацию TCR. Это м.б. механизмом, который гарантирует, что иммунная система сможет отвечать соответственно на антигенную стимуляцию в широких пределах величин. При низких уровнях стимуляции кластрирование TCR в c-SMAC усиливает активацию T клеток, тогда как при высоких уровнях стимуляции, деградация TCR в c-SMAC защищает Т клетки от гибели в результате чрезмерной стимуляции.