Внутреннее ухо развивается из эктодермальной плакоды, расположенной по соседству с развивающимся задним мозгом. Плакодная эктодерма становится детерминированной к отической судьбе после получения индуктивных сигналов от соседней нейроэктодремы и подлежащей мезенхимы. У эмбрионов мыши первые морфологические доказателства индукции отической плакоды появляются на ст.7-8 сомитов (Е8.5), когда детерминированная эктодерма, латеральнее ромбомеров (r)5 и 6, утолщается. Затем на стадиях 13-20 сомитов (Е9.0) плакоды инвагинируют, формируюя бокал. Во время этой стадии отический эпителий вычленяет слой нейробластов, которые обязатенльно агрегируют и дифференцируются, формируя нейроны 8-го (cochleovestibular) ганглия. Когда эмбрион имеет 21-29 сомитов (Е9.5) бокал закрывается и образует почти сферический пцзырёк, известный как отоцисто или отический пузырёк. На ст. Е10.5 морфогенез пузырька начинается с выпячивания предшественника эндолимфатического протока. В течение последующих дней пузырёк подвергается очень сложному мофрогенезу, чтобы созать слуховой и вестибулярный компартменты, а таже начинает процесс дифференцировки многочисленных сенсорных и несенсорных типов клеток. Несколько семейств сигнальных молекул, включая и семейство Fibroblast Growth Factor (FGF), участвуют в индукции, морфогенезе и дифференцировке отического эпителия.
Fgfs, семейство из 22 членов, кодирует секретируемые, гепаран сульфат-связывающие белки, которые пердают сигналы через семейство тирозин киназных рецепторов, fibroblast growth factor receptors (FGFRs), которые кодируются 4 генами. мРНК Fgfr1, -2 и -3 подвергаются альтернативному сплайсингу внутри области, кодирующей третий внеклеточный иммуноглобулин-подобный домен, давая в результате IIIb и IIIc изоформы этих рецепторов. Fgfr4 даёт только изоформу IIIc типа. Альтернативный сплайсинг регулируется ткане-специфическим способом и влияет на специфичность и сродство связывания лиганда. Передача сигналов FGF выполняет многочисленные роли во время развития, включая регуляцию пролиферации, миграции, дифференцировки и выживаемости клеток.
Известно участие 4-х Fgf3, Fgf8, Fgf10 и Fgf19 на разных стадиях отического развития у разных видов. Имеются также генетические доказательства перадачи сигналов FGF, необходимых для некоторых фаз отического развития через FGFR1, FGFR3 (изоформы не выявлены) и FGFR2b. Кроме того, профили экспрессии являются одними и теми же для членов семейства Fgfr во время отического развития.
Изучали паттерны экспрессии 18 членов Fgf семейства и 3-х членов Fgfr семейства в 4-х временных точках раннего отического развития, от преплакоды до стадии пузырька. Два члена семйства Fgf, Fgf4 и Fgf16 и 3 члена семейства Fgfr, Fgfr2c, Fgfr3c и Fgfr4 экспрессируются в тканях развивающегося внутреннего уха. Fgf4 экспрессируется в преплакодной и плакодной эктодерме, а Fgf16 экспрессируется ассиметрично в оптическом бокале и пущзырьке. Fgfr2c экспрессируется в нейроэктодерме, которая расположена медиальнее отческой области в течение раннего отического развития. Fgfr4 экспрессируется сходным образом, но транскрипты обнаруживаются только во время преплакодной и плакодной стадии. По времени экспрессия Fgfr3c перекрывается с таковой Fgfr2c, но Fgfr3c локализуется в отическом бокале и пузырьке и не обнаруживается в нейроэктодерме. Эти паттерны эксперссии указывают на то, что они м. играть дополнительную роль в передаче сигналов FGF во время ранних фаз отического развития.
Ljvty экспрессии Fgf4 совпадает с доменом экспрессии РАХ2. FGF4 передает свои сигналы через IIIc изоформу FGF рецепторов. Известно, что Fgfr1, Fgfr2c и Fgfr4 экспрессируются в нейроэктодерме во время преплакодной и плакодной стадии. Следовательно, одной из возможных ролей FGF4 м.б. передача сигналов паракринным способом в нейроэктодрему. Вторая возможность заключается в том, что одна из IIIc рецепторных изоформ экспрессируется на низком уровне в мезенхиме, подлежащей под плакодой или в самой плакоде, а гибридизация in situ не достаточно чувствительна для обнаружения этого низкого уровня. Если это так, то FGF4 д. передавать сигналы паракринным способом в мезенхиму или аутокринным способом в плакоду.
Задний мозг и мезенхима являются источниками otic-индуцирующих сигналов, включая FGF3 и FGF10, соотв., так что сигнал FGF4 от плакод м. использоваться дл активации или поддержания экспрессии otic-индуцирующих факторов. Сходным образом, если FGF4 сигналы передаются аутокринно в плакоды, то они м. регулировать или поддерживать реакцию плакод на отическую индукцию.
Fgf16 первоначально экспрессируется во всей инвагинирующей отической плакоде, прежде чем окажется ограниченным задней частью отического бокала. Затем транскрипты Fgf16 обнаруживаются в дорсолатеральной стенке отического пузырька. Показано, что FGFR4, но не FGFR1c или FGFR2c служат рецепторами для FGF16. Учитывая, что FGF9, наиболее близкий к FGF16, активирует FGFR3c, то м. предположить такую активность и для FGF16. Fgfr3c экспрессируются во всём отическом бокале и пузырьке , следовательно, Fgf16 м. передавать свои сигналв через Fgfr3c или аутокринно или паракринно.
Паттерн экспрессии Fgf16 подтверждает его возможную роль в детерминации судьбы отических клеток. Карта судьбы в отическом бокале эмбрионов кур показывает, что имеется граница между передним и задним клоном, делящая эндолимфатический проток. Следовательно, клетки в дорсальной задней части отического бокала дают заднюю часть эндолимфатического протока. Клетки более вантральных областей задней части бокала м. принимать разнооьбразные, нов целом задние, судьбы. Сходное исследование лягушек, однако не подтвердило сущестование подобной онтогенетической границы. Др. возможной ролью Fgf16 м.б. участие в формировании отических осей. Передне-задняя отическая ось закладывается раньше дорсо-вентральной оси на ст. отического бокала.
Сайт создан в системе
uCoz