| te Welscher, P. et al. Mutual genetic antagonism involving GLI3 and dHAND prepatterns the vertebrate limb bud mesenchyme prior to SHH signalling. Genes Dev. 16, 421-426 (2002) | | FURTHER READING Capdevila, J. & Izpisua Belmonte, J. C. Patterning mechanisms controlling vertebrate limb development. Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 17, 87-132 (2001) | | |
Общепринято, что формирование реннего фактора конечностей позвоночных нуждается в петле обратной связи между sonic hedgehog () и fibroblast growth factor () сигналами. Однако, почка конечности формирует свой препаттерн до образования этой петли обратной связи, а молекулы отвечающие за это все еще неизвестны. Welscher и др. показали, что формирование раннего паттерна происходит в результате кажущегося антогонизма между двумя транскрипционными факторами — и — и что это взаимодействие участвует в позиционировании петли обратной связи для передачи сигналов Shh/Fgf.
Во время развития конечностей, передача сигналов от Shh от задней мезенхимы регулирует экспрессию Fgf в апикальном эктодермальном гребне, тогда как Fgfs поддерживают экспрессию Shh в зоне поляризующей активности. Однако, , молекула, которая передает Shh сигнал, Fgfs, имеющие асимметричную экспрессию даже до того, как Shh придет, говорят о том, что почка конечности имеет пре-паттерн. Welscher и др. наблюдали за транскрипционным фактором dHand, т.к. он необходим для установления пути передачи сигналов Shh и т.к. его первоначально униформная экспрессия становится ограниченной задней частью почки конечности непосредственно перед активацией Shh — гл как? Авт. полагают, что ответ в самых ранних событиях формирования паттерна почки конечности.
Shh репрессируется в передней части почки конечности с помощью др. транскрипционного фактора, Gli3. Авт. нашли, что в отличие от мышей дикого типа, dHand экспрессируется в передней части мезенхимы Gli3-дефицитных конечностей, это указывает на то, что dHand репрессируется с помощью Gli3. В задней части мезенхимы почки кончености Gli3 в свою очередь репрессируется с помощью dHand.
Как эти ранние события связаны с Shh/Fgf-обеспечиваемым формированием паттерна? Т.к. оба и Gremlin и Fgfs экспрессируются до Shh, то авторы наблюдали их экспрессию у Gli3-дефицитных мышей. Это исключило, что Gli3 необходим для репрессии Gremlin и в передней части почки конечности. Авт. полагают, что экспрессия в переденей части Gremlin и Fgf4 в отсутствие Gli3 м.б. результатом усиления регуляции dHand в передней части. Их гипотеза подтверждается усилением экспрессии Gremlin в переденей части, если dHand экспрессируется эктопически.
Авт. показали, что , др. транскрипционный фактор, который также экспрессируется в передней части мезенхимы и участвует в ограничении передачи сигналов Shh, не нужен для регуляции экспрессии dHand (или Gli3). Фактически, из-за того, что экспрессия Alx4 редуцирована у Gli3-дефицитных мышей, он и. находиться иерархически ниже Gli3.
Это все указывает на то, что очень ранние события формирования паттерна конечности позвоночных нуждаются в большем количестве факторов в этой сложной сети взаимодействий.