Limb: FGF8 signaling and MKP3
Конечности: Регуляция Развития

MKP3 mediates the cellular response to FGF8 signalling in the vertebrate limb Y Kawakami, J Rodriguez-Leon, C M Koth, D Buscher, T Itoh, A Raya, J K Ng, C R Esteban, S Takahashi, D Henrique, M -F Schwarz, H Asahara & J C Izpisua Belmonte Nature Cell Biology, AOP Published online: 27 May 2003 doi:10.1038/ncb989 \| Abstract \| Full Text
	MAPK phosphatase 3 (MKP3) является фосфатазой с двойной специфичностью, которая противодействует MAPK/ERK, тем самым регулирует апоптоз и пролиферацию клеток. Belmonte et al. изучали роль MKP3 в передаче сигналов fibroblast growth factor 8 (FGF8) во время развития конечностей/плавников у кур, мышей и рыбок данио. Охарактеризована FGF8 регулируемая synexpression группа (набор генов, экспрессируемых пространственно-временным образом скоррелированным с присутствием необходимого лиганда). В развивающейся почке конечности Mkp3 обнаруживает высокий уровень экспрессии в мезенхиме, сходный с таковым FGF8. Имплантация кусочков, смоченных в FGF8, в примыкающую ткань развивающегося куриного эмбриона ведет к быстрой индукции экспрессии Mkp3 впереди остальных членов FGF8 synexpression группы. Эти результаты указывают на то, что FGF8 способен индуцировать экспрессию Mkp3 и что Mkp3 является одной из самых ранних известных мишеней для сигналов FGF8. FGF сигналы, как известно, активируют MAP kinase (MAPK) и phosphotidylinositol 3 kinase (PI(3)K) пути. Фармакологическое подавление PI(3)K пути в клетках, содержащих репортерную конструкцию, вставленную выше регуляторных последовательностей промотора Mkp3 , уменьшает вдовое активность репортерного гена. Более того, aконституитивно активная мутантная форма Akt м. замещать FGF8, давая в результате усиление активности репортера даже в присутствии PI(3)K ингибитора. Т.о., FGF8 индуцирует экспрессию Mkp3 посредством активации PI(3)K/Akt пути. Антитела против phosphorylated ERK (pERK) выявляют наивысшую активность ERK в ткани, не экспрессирующей Mkp3, такой как apical ectodermal ridge (AER). Фосфорилированный Akt (pAkt) не присутствует в AER, но высокий его уровень обнаруживается в мезенхиме, одинаково с MKP3, но в противоположность pERK, это согласуется с ролью MKP3 в регуляции фосфорилирования мезенхимной ERK. Инъекции Mkp3 siRNA, чтобы подавить активность MKP3 ведут к заметному повышению фосфорилирования ERK, а , следовательно, к гибели клеток в мезенхиме развивающейся колнечности. Т.о., вместе с PI(3)K/Akt's известной анти-апоптической ролью, MKP3 м. регулировать апоптоз в мезенхиме. Хотя нельзя исключить, что пути, иные чем FGF8, м.б. вовлечены в экспрессию Mkp3, эти результаты показывают, что экспрессия Mkp3 регулируется сигналами FGF8. MKP3 функционирует на пути PI(3)K/Akt, противодействуя MAPK/ERK сигнальному каскаду через дефосфорилирование ERK, и тем самым обеспечивая FGF8 пролиферативную и анти-апоптичскую передачу сигналов.

MAPK phosphatase 3 (MKP3) является фосфатазой с двойной специфичностью, которая противодействует MAPK/ERK, тем самым регулирует апоптоз и пролиферацию клеток. Belmonte et al. изучали роль MKP3 в передаче сигналов fibroblast growth factor 8 (FGF8) во время развития конечностей/плавников у кур, мышей и рыбок данио.

Охарактеризована FGF8 регулируемая synexpression группа (набор генов, экспрессируемых пространственно-временным образом скоррелированным с присутствием необходимого лиганда). В развивающейся почке конечности Mkp3 обнаруживает высокий уровень экспрессии в мезенхиме, сходный с таковым FGF8. Имплантация кусочков, смоченных в FGF8, в примыкающую ткань развивающегося куриного эмбриона ведет к быстрой индукции экспрессии Mkp3 впереди остальных членов FGF8 synexpression группы. Эти результаты указывают на то, что FGF8 способен индуцировать экспрессию Mkp3 и что Mkp3 является одной из самых ранних известных мишеней для сигналов FGF8.

FGF сигналы, как известно, активируют MAP kinase (MAPK) и phosphotidylinositol 3 kinase (PI(3)K) пути. Фармакологическое подавление PI(3)K пути в клетках, содержащих репортерную конструкцию, вставленную выше регуляторных последовательностей промотора Mkp3 , уменьшает вдовое активность репортерного гена. Более того, aконституитивно активная мутантная форма Akt м. замещать FGF8, давая в результате усиление активности репортера даже в присутствии PI(3)K ингибитора. Т.о., FGF8 индуцирует экспрессию Mkp3 посредством активации PI(3)K/Akt пути.

Антитела против phosphorylated ERK (pERK) выявляют наивысшую активность ERK в ткани, не экспрессирующей Mkp3, такой как apical ectodermal ridge (AER). Фосфорилированный Akt (pAkt) не присутствует в AER, но высокий его уровень обнаруживается в мезенхиме, одинаково с MKP3, но в противоположность pERK, это согласуется с ролью MKP3 в регуляции фосфорилирования мезенхимной ERK. Инъекции Mkp3 siRNA, чтобы подавить активность MKP3 ведут к заметному повышению фосфорилирования ERK, а , следовательно, к гибели клеток в мезенхиме развивающейся колнечности. Т.о., вместе с PI(3)K/Akt's известной анти-апоптической ролью, MKP3 м. регулировать апоптоз в мезенхиме.

Хотя нельзя исключить, что пути, иные чем FGF8, м.б. вовлечены в экспрессию Mkp3, эти результаты показывают, что экспрессия Mkp3 регулируется сигналами FGF8. MKP3 функционирует на пути PI(3)K/Akt, противодействуя MAPK/ERK сигнальному каскаду через дефосфорилирование ERK, и тем самым обеспечивая FGF8 пролиферативную и анти-апоптичскую передачу сигналов.