CM | HDL | IDL | LDL | | VLDL

Транспорт липопротеинов плазмы водно-нерастворимых липидов или жиров, а также жиро-растворимых липидов и кофакторов с места синтеза или абсорбции к местам утилизации или хранения осущетвляется посредствм кровообращения.Липоротеины являютя сферическими, гетерогенными, нековалентными комплексами из липидов и белка, представленных гидрофобной липидной сердцевиной из triacylglycerols и cholesteryl эфиров, окруженной amphipathic монослоем из фосфолипидов и unesterified холестерола. Разнообразные отличюещиеся белки, известные как аполипопротеины, располагаются на поверхности липопротеина, где они играют важную роль в регуляции метаболизма и клеточного потребления частиц. Хотя размеры липопротеиновых частиц варьируют и их состав не имеет фиксированной стоихиометрии отношение поверхностного монослоя к липидам сердцевины поддерживается четко. Плазменные липопротеины классифицируются в терминах их относительной гидратированной плотности, которая определяется количеством липидов в гидрофобной сердцевине, и background плотностью раствора в котором они плавают скорее, чем седиментируют, когда подвергаются ультрацентрифугированию.Очень большие богатые липидами липопротеины, такие как chylomicrons (CM) плавают подобно крему на молоке, когда плазме дают отстояться, тогда как very low-density lipoproteins (VLDL) плавают после ультрацентрифугирования при фоновой плотности плазмы (d<1.006 g mL^-1). Мелкие липоротеины, такие как low-density lipoproteins (LDL, d = 1.019–1.063 g mL^-1) и high-density lipoproteins (HDL, d = 1.063–1.21 g mL^-1) плавают только, когда фоновая плотность увеличивается за счет добавления солей к плазме. Табл. 1 описывет некоторые свойства липопротеинов плазмы человека. См. также: Lipids

Генетические нарушения метаболизма липопротеинов (суммированные в Табл. 2 и 3 ) м. или увеличивать или понижать уровни липопротинров в плазме или вызывать накопление аномальных липопротеинов. Многие из известных генетических дефектов обусловливают занчительное повышение риска коронарной болезни сердца или вызывают нейрологические симптомы, подчеркивая важность транспорта и метаболизма липидов в этих процессах. См. также: Alzheimer disease; Cardiovascular disease and congenital heart defects; Cardiovascular disease: epidemiology

Synthesis and Metabolism of Triglyceride-rich Lipoproteins in Plasma

Triacylglycerols синтезируются в печени, когда имеется избыток глюкозы или присутствуют ее метаболиты и секретируются в кровоток в виде VLDL для транспорта в периферические ткани (Рис. 1). Вновь синтезированные VLDL частицы содержат apolipoprotein B (Apo-B) в виде их основного белка, но когда они вступают в кровообращение, то они получют др. апопротеины, обычно в Apo-E и Apo-C белках, за счет переноса из HDL. В периферических тканях triacylglycerol в сердцевине частиц гидролизуется под действием lipoprotein lipase, фермента, локализующегося на капилярном эндотелии. Продуцируемые при это свободные жирные кислоты потреблются мышечными клетками и используются в качестве источника энергии или поступают в адипоциты, где они ресинтезируются в триоглицериды для хранения. Lipoprotein lipase нуждается в присутствии кофактора Apo-C-II на поверхности липопротеинов.

Сходным образом пищевые triacylglycerols абсорбируются из кишечника после жирной пищи, секретируются и транспортируются в др. ткани в форме chylomicrons (CM), которые сходны по составу с VLDL, но больше. Chylomicrons также содержат Apo-B, но существует необычный механизм в кишечнике человека, благодаря которому мРНК для Apo-B редактируется. Реакция, rfnfкатализируемая мом, известна как Apo-bec-1 и нуждается в др. менее охарактеризованном кофакторном белке, связанном с деаминированием одиночного цитидинав мРНК в положении 6666 в уридин, в результате чего происходит конверсия кодона 2153 в кодон, останавливающий трансляцию. Т.о., полной длины Apo-B, обозначаемый какs Apo-B-100, синтезируется в печени, а Apo-B-48, представляющий собой N-терминальные 48% от Apo-B-100, синтезируется в кишечнике.

Остатки, образующиеся после гидролиза chylomicron triacylglycerols с помощью lipoprotein lipase, удаляются очень быстро из кровообращения, но остатки гидролиза VLDL подвергаются дальнейшему метаболизму и ремоделированию в кровообращении, чтобы сформировать прежде всего коротко-живущие intermediate-density lipoproteins (IDL), а затем LDL. Ремоделирование затрагивает обмен и перенос липидов и аполипопротеинов между липопротеиновыми частицами, процесс который обеспечивается с помощью cholesteryl ester exchange protein (CETP) и phospholipid transfer protein (PTLP), тогда как дальнейший метаболизм нуждается в активности печеночной липазы, локализованной в клетках печени. Общим результатом этих изменений является образование в плазме LDL, липопротеинов, которые содержат главным образом cholesteryl эфиры в своей липидной сердцевине и имеют Apo-B, который не м.б. перенесен на др. частицы, т.к. он единственный белок на их поверхности. Большая часть холестерола в плазме человека находится в форме esterified холестерола LDL частиц.

Removal of the Remnants of Triacylglycerol-rich Lipoproteins from the Circulation

LDL удаляются из кровообращения с помощью специфических LDL рецепторов клеточной поверхности в основном в печени, а также в тканях, которые синтезируют стероидные гормоны из предшественника холестерола. Экспрессия клеточных LDL рецепторов регулируется на уровне транскрипции в основном за счет доступности холестерола внутри клетки и они функционируют, чтобы законсервировать внутриклеточный гомеостаз холестерола. Липопротеиновыми лигандами для LDL рецепторов являются Apo-B-100 в LDL (но не Apo-B-48) и Apo-E в VLDL остатках и в IDL. LDL рецепторы м. также отвечать на Apo-E-содержащие CM остатки, правда , др. член семейства генов LDL рецепторов, LDL receptor-related protein (LRP), который также участвует в этом процессе. Накопление высоких концентраций chylomicron остатков и LDL в кровообращении ведет к отложению липидов в периферических тканях, особенно в стенке артерий и это связано с ускорением атеросклероза и повышением риска возникновения коронарной болезни сердца. LDL в кровообращении становятся предметом оксидативного модифицирования, которое позволяет им восприниматься т.наз. ‘scavenger’ рецепторам макрофагов, чтобы формировать пенистые (foam) клетки и инициировать воспалительную реакциюв артериальной стенке. В результате оксидативной модификации LDL, как полагают, становятся основным фактором инициации и развития атеросклероза. См. также: Clathrin-coated vesicles and receptor-mediated endocytosis

Physiological Roles of High-Density Lipoprotein

Reverse cholesterol transport

Второй, interconnecting путь транспорта липидов в плазме связан с high-density lipoproteins (HDL) (Рис. 2). Сферические HDL частицы, обнаруживаемые в плазме, образуются из небольших коротко-живущих несферических липопротеинов, представленных фосфолипидами, немногими свободными холестеролами и apolipoproteins AI и AII (Apo-A-I и Apo-A-II). Эти т.наз. nascent HDL частицы секретируются печенью и кишечником, но дополнительные HDL компоненты происходят в результате избытка поверхностного материала, генерируемого во время гидролиза богатых triacylglycerol частиц. Попав в кровобращение, формирующиеся HDL получают свободный холестерол и фосфолипиды из клеток, в частности макрофагов и энтероцитов, периферических тканей за счет взаимодействия со специфическими белком клеточной поверхности, известным как ATP (adenosine triphosphate)-binding cassette transporter A1 (ABCA1). Холестерол в этих формирующихся HDL частицах затем быстро подвергается действию энзима lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT), которая катализирует перенос fatty acyl групп с phosphatidyl choline на свободные гидроксильные группы холестерола, чтобы сформировать cholesteryl эфиры. Cholesteryl эфиры, будучи гидрофобными, перемещаются в сердцевину HDL частиц и это позволяет HDL частицам захватывать больше свободного холестерола на своей поверхности.

Cholesteryl эфиры HDL м.б. обменены на triacylglycerols из VLDL и LDL, процесс, катализируемый CETP, a apolipoproteins из HDL м. переноситься обратно во вновь секретируемые VLDL и CM. Удаление из HDL triacylglycerol, приобретенных подобным образом, осуществляется за счет активности печеночной липазы, локализованной на поверхности печеночных энлдотелиальных клеток и гепатоцитов. HDL взаимодействуют также с печеночным рецепторным белком клеточной поверхности, называемым SR-B1, который катализирует удаление и клеточное потребление cholesteryl эфиров из сердцевины липопротеинов без потребления и деградации самих HDL частиц. Эти листо-образные липод-истощенные HDL частицы м. участвовать в дальнейшем потреблении свободного холестерола с периферии и в дальнейших процессах обмена липидами с VLDL. Этот путь, с помощью которого HDL захватывают избыточный холестерол с периферии и транспортируют его в печень, единственный орган, где значиетльные количества холестерола м.б. элиминированы из тела, обозначается как ‘reverse cholesterol transport’. Низкие концентрации HDL в плазме, безусловно отражающие снижение способности к обратному транспорту холестерола, ассоциированы с повышенным риском коронарной болезни сердца в популяции. Хотя их роль в обратном транспорте холестерола является важной для предупреждения болезни сердца, однако HDL обладает также и др. антиатерогенными или защитными эффектами. Это и противовоспалительная активность в артериальной стенке, за счет влияния на экспрессию цитокинов и адгезивных факторов, и это антиоксидантная активность в кровообращении за счет физической ассоциации энзима paraoxonase с HDL.

Defects that Affect Synthesis and Secretion of Apo-B-containing Lipoproteins

Hypobetalipoproteinaemia

Синтез Apo-B является существенным для образования и секреции как VLDL из печени, так и chylomicrons из кишечника. Мутации в гене Apo-B, которые вносят кодон преждевременного окончания примерно в первой половине белка, приводят к синтезу укороченного белка, которые не м. связывать достаточное количество липидов, чтобы собирать липопротеиновые частицы (Schonfeld, 1995). Индивиды с одним дефектным аллелем имеют пониженные концентрации Apo-B-содержащих липопротеинов в плазме, но не обнаруживают видимых болезненных проявлений. Однако, индивиды с двумя дефектными аллелями, гомозиготы или компаундные гетерозиготы, дают укороченный Apo-B, не способный синтезировать люьые липопротеины, богатые триглицеридами и имеют hypobetalipoproteinaemia. Клинические проблемы, ассоциированные с неспособнотью синтезировать и секретировать Apo-B-содержащие липопротеины, возникают чаще всего из=за неправильной абсорбции жира и жиро-растворимых витаминов, это ведет к тяжелой диаррее и нейрологическим симптомам, но они м.б. устранены за счет ограничения в диете жира и использования ви таминных добавок.

Abetalipoproteinaemia

Вторым рецессивным нарушением, которое даёт в результате сходный клинических фенотип, является abetalipoproteinaemia (ABL), a вызывается она дефектами в гене для microsomal triglyceride transfer protein (MTP) (Beriot-Varoqueaux et al., 2000). Этот белок существенен для внутриклеточной сборки VLDL и chylomicrons из вновь синтезированного Apo-B и triacylglycerol, a в его отсутствие богатые triacylglycerol липопротеины не м. секретироваться гепатоцитами или кишечными эпителиальными клетками. Т.к. в плазме не обнаруживается Apo-B у ABL пациентов, то клинические проявления этого нарушения в целом более тяжелые, чем при hypobetalipoproteinaemia. Гетерозиготные носители фенотипически здоровы. См. также: Vitamin E deficiency

Chylomicron retention disease

Третьим редким рецессивно наследуемым нарушением, которое затрагивает секрецию Apo-B-содержащих липопротеинов, является chylomicron retention disease (Schonfeld, 1995). При данном заболевании, chylomicrons неспособны секретироваться из энтероцитов, но синтез и секреция Apo-B из печени выглядят нормальными. Лежащий в основе дефект еще не установлен, но генетические исследования исключили кандидатов, таких как Apo-B и MTP, и редактирование Apo-B мРНК, по-видимому. осуществляется нормально.

Familial combined hyperlipidaemia

Одним из наиболее распространенных наследуемых нарушений метаболизма липопротеинов является familial combined hyperlipidaemia (FCHL), называемая так потому, что характеризуется повышенной концентрацией в плазме как triacylglycerol, так и cholesterol, которое было отделено клинически от familial hypercholesterolaemia и familial hypertriglyceridaemia. Внутри затронутых семей, однако, некоторые индивиды м. иметь только hypercholesterolaemia, а некоторые hypertriglyceridaemia, a начало hyperlipidaemia является возраст-зависимым, это м. мешать правильному диагнозу. Фенотип FCHL является типом IIb в Fredrickson классификации hyperlipidaemia. FCHL явился первым, как полагали, наследуемым как простой аутосомно доминантный признак, но позднее стало ясно, что мало вероятно, что заболевание вызвается одиночным большим дефектным геном. Сегодня FCHL рассматривается как гетерогенное сложное генетическое нарушение (Eurlings et al., 2001).

Унифицирующим признаком FCHL в разных семьях является видимое увеличение скорости продукции Apo-B, но несмотря на значительные усилия по картированию гена, ответственного за этот дефект, он все еще неустановлен. Некоторые общераспространенные генетические варианты др. генов, участвующих в метаболизме липротеинов, как известно модифицируют тяжесть фенотипа, это увеличивает сложность по идентификации главного гена или генов. Нyperlipidaemia при FCHL часто ассоциирует с резистентностью к инсулину, тучностью и атерогенным липопротеиновым фенотипом, кластером симптомов, которые обозначаются как ‘metabolic syndrome’. Атерогенный фенотип представляется умеренной hypertriglyceridaemia, низкой концентрацией HDL и повышенными концентрациями малых плотных LDL iв плазме. FCHL, как полагают, затрагивает 1 из 100 индивидов, она ассоциирует с преждевременным атеросклерозом и повышенным риском коронарной болезни сердца. FCHL лечится с помощью лекарственной терапии, чтобы редуцировать в плазме концентрацию холестерола и triacylglycerol и устранить др факторы риска коронарной болезни.

Defects that Affect Metabolism of Triacylglycerol-rich Lipoproteins in Plasma

Lipoprotein lipase deficiency

Мутации в гене lipoprotein lipase или, что более редко, в гене ее кофактора Apo-C-II, нарушают способность энзима гидролизовать triacylglycerol в сердцевине VLDL и CM (Santamarina-Fojo, 1998). Это приводит к массивному накоплению богатых triacylglycerol липопротеинов в крововобращении, и делает плазму похожей на молоко или даже крем. Гомозиготы по дефекту lipoprotein lipase или гомозиготы по дейекту Apo-C-II имеют клинический фенотип familial hypertriglyceridaemia или familial hyperchylomicronaemia, первоначально классифицированных как типа I hyperlipidaemia by Fredrickson. Тяжелая hypertriglyceridaemia м. вызывать отложение липидов в коже в виде изъязвляющихся ксантом и/или к абдоминальным болям и острому панкреатиту. В зависимости от точного эффекта определенных мутаций на синтез или функцию энзима, тяжелая hypertriglyceridaemia при дефиците lipoprotein lipase иногда м. проявлятьс только во время беременности.

Дефицит Lipoprotein lipaseрассматривается как редкое аутосомно рецессивное заболевание с частотой гетерозиготных носителей примерно 1 на 500 в большинстве популяций. Идентифицированы многочисленные отличающиеся мутации в гене lipoprotein lipase и охарактеризованы их эффекты на энзим. Продемонстрированы эффекты гена родоначальника в некоторых генетически изолированных популяциях; напр., частота носителей в провинции Quebec обусловлена только одним или двумя разными мутантными аллелями и составляет 1 на 40. Гетерозиготные носители дефектного аллеля lipoprotein lipase м.б. hypertriglyceridaemic, если дефект проявляется в комбинации с определенными средовыми факторами, напр.. ожирением или с др. генетическими вариантами генов, которые затрагивают метаболизм липопротинов, напр., Apo-E. Хотя это довольно трудно подтвердить, но сегодня считается, что умеренная hypertriglyceridaemia, особенно postprandial hypertriglyceridaemia, является независимым фактором риска для возникновения преждевременного атеросклероза. Дефицит Lipoprotein lipase лечится в основном ограничением приема жира с пищей.

Hepatic lipase deficiency

Дефицит печеночной липазы описывается как аутосомно рецессивное нарушение в очень немногих семьях и обусловливаетя мутациями в гене, кодирующем этот энзим (Connelly, 1999). Он ассоциирует с повышенным риском преждевременной коронарной болезни сердца, а фенотип у затронуитых индивидов сходем с таковым при dysbetalipoproteinaemia, с накоплением в сыворотке остатков метаболизма VLDL и CM. HDL в плазме индивидов с дефицитом печеночной липазы являются аномально богатыми triacylglycerol, это указывает на то, что обратный транспорт холестерола нарушен и это м. вносить свой вклад в повышенный риск коронарной болезни. Как и при дрю нарушения. гетерозиготные носители мутаций hepatic lipase м. обнаруживать липидные аномалии в присутствии др. средовых факторов, таких как ожирение и старость, значение мутаций по этому генов как фактора, увеличивающего риск коронарной болезни серца, неясно.

Defects in the Removal of Apo-B-containing Lipoproteins from the Circulation

Familial hypercholesterolaemia

Некоторые относительно распространенные наследственные заболевания метаболизма связаны с неадекватной очисткой липопротинов из кровообращения. Одним из них является familial hypercholesterolaemia (FH), которая является доминантно наследуемым нарушением и является наиболее изученной (Goldstein et al., 1995). Гетерозиготные FH характеризуются повышенными концентрациями в плазме холестерола, присутствием кожных и сухожильных ксантом и ранним началом атеросклеротического сосудистого заболевания. Хотя у гетерозигот FH наследуется как доминантный признак, но имеется эффект дозы гена, поэтому гомозиготные индивиды имеют более тяжелый клинический фенотип. Гетерозиготность по FH встречается примерно 1 на 400 индивидов в большинстве аутбредных популяций, к счастью гомозиготы по FH встречаются очень редко. См. также: Familial hypercholesterolaemia

Классически, FH обусловливается мутациями в гене для LDL рецептора, которые нарушают функцию LDL рецептора и вызывают в результате снижение потребления и удаления LDL из кровообращения. Т.к. LDL рецепторы соединяются также и обеспечивают потребление Apo-E-содержащих липопротеинов, таких как остатки VLDL (или IDL), дефет функции LDL рецепторов ведет к повышению концентрации этих липопротеинов в кровообращении. Как результат, больше IDL оказывается доступными для превращения в LDL и скорость поступления LDL в кровобращение увеличивается. У гетерозигот по FH, концентрация LDL примернро вдовое выше нормы и м. достигать пятикратного увеличения у гомозигот и компаундных гетерозигот FH. Увеличение в плазме LDL обусловливает заметное ускорение атеросклероза и раннее начало коронарной болезни сердца в зависимости от др. средовых и генетических факторов в среденм возрасте, но оно часто фатально во второй и третьей декаде у гомозтгот по FH. Гетерозиготная FH лечится агрессивным снижением концентрации LDL холестерола в плазме с помощью липид-понижающей терапии статинами. Гомозиготная FH, где только лекарственно лечение м. оказаться недостаточным, м. также подвергаться LDL apheresis, процессу, с помощью которого LDL удаляются из крови непосредственно.

LDL рецепторы чрезвычайно чувствительны к одиночным аминокислотным заменам и идентифицировано более 500 различных мутаций этого типа, также как и многочисленные кодоны преждевременного окончания, делеции, инсерции и перестройкив гене LDL рецептора у FH пациентов по всему миру. Анализ эффектов таких мутаций на активность LDL рецепторов в культивируемых клетках выявил взаимоотнрошения между структурой и функцией этого мультифункционального белка и на общий процесс рецерторами-опосредованного потребления и деградации внеклеточных лигандов. Клиничеки пациенты с гомозиготной FH обнаруживают существенную корреляцию между возрастом начала проявления симптомов коронарной болезни и природой мутации(й) а гене LDL рецептора. У пациентов с гетерозиготной FH, однако, др. средовые и генетические факторы, по-видимому, более важны для предопределения тяжести болезни. Большое количество вредных мутаций в популяции препятствует разработке широко используемой ДНК диагностики FH. В небольших культурно или географически ограниченых популяциях эффекты гене основанителя приводят к распорстранению небольшого числа мутантных аллелей, объясняющих большую часть FH. В таких популяциях частоты FH м.б. высокими 1 га 100 и генетический скрининг по мутация в гене LDL рептора оказывается возможным.

Autosomal recessive homozygous familial hypercholesterolaemia

Идентифицированы некоторые редкие индивиды с клиническим фенотипом autosomal recessive homozygous FH (ARH), которые не имеют дефекта в гене LDL рецептора. Картирование сцепления дефектного гена в затронутых семьях привело к идентификации мутаций в гене, кодирующем новый адаптор-подобный белок, названный ARH-1 (Garcia et al., 2001). Функция белка еще неизвестна, но кажется, что он вовлечен в интернализацию LDL рецепторного белка с поверхности определенных типов клеток (Norman et al., 1999).

Familial defective apolipoprotein B

Третье нарушение, связанное с дефектом очистки посредством LDL рецепторов, это familial defective apolipoprotein B (FDB) (Myant, 1993). Это нарушение имеет очень сходный клинический фенотип с гетерозиготной FH, но вызывается точковой мутацией в гене Apo-B, которая замещает глютами на остаток аргинина в положении 3500 в Apo-B-100. Эта мутация разрушает сайт связывания LDL рецептора у Apo-B, а LDL, содержащие мутантный Apo-B, способны только связываться с очень низким сродством. Т.о., LDL не м. поступать и накапливаться в кровообращении. Нарушение наследуется как простой аутосомно доминантный признак и имеет высокую пенетрантность в отношении концентрации LDL в плазме, это хороший фенотипический маркер. Хотя и имеется очевидный повышенный риск коронарной болезни сердца при FDB, однако др. факторы риска влияют на тяжесть и возраст начала. Мутация Arg3500Gln в Apo-B встречается в Сев. Европе, где она она имеет аллельную частоту примерно 1 на 600–700,и как полагают, возникла в этой популяции в течение последних нескоьких тысяч лет. Удивительно, но описаны только одна или две др. мутации в Apo-B, которые имеют заметный эффект на связывание LDL рецепторов, каждая описана для одиночной родословной. Лечение FDB направлено на снижение в плазме концентрации LDL cholesterol статинами.

Betasitosterolaemia

Очень редкий генетический эффект, вызывающий клинический фенотип, который на первый взгляд сходен с гомозиготной FH, это betasitosterolaemia. При этом аутосомно рецессивном нарушении, растительные стеролы и холестерол присутствуют в сыворотке на аномально высоких уровнях из-за дефектов в одном из двух генов, которые кодируют белки, называемые sterolin-1 и sterolin-2 . которые вместе формируют кишечный транспортер стерола (Schmitz et al., 2001). Нормальная экспрессия этих белков в кишечном эпителии ограничивает абсорбцию пищевых стеролов, но при betasitosterolaemia растительные стеролы и холестерол свободно абсорбируются во много раз больше, чем в норме. Эти стеролы накапливаются на высоких уровнях в кровообращении в виде LDL, в результате возникают ксантомы и тяжелая преждевременная коронарная болезнь сердца, клинически этот фенотип сходен с таковым при гомозиготной FH. Betasitosterolaemia лечится с помощью cholestyramine, неабсорбируемого resin, который связывает желчные кислоты в кишечнике и тем самым снижает абсорбцию стролов.

Familial dysbetalipoproteinaemia

Дефект удаления остатков липопротеинов, богатых triacylglycerol, посредством LDL рецепторов м. также возникать как наслественный дефект Apo-E2, одного из распространенных вариантов Apo-E в популяции людей, в результате он оказывается плохим лигандом для LDL рецепторов (Mahley et al., 1999). Три распространенных аллеля гена Apo-E кодируют белки, которые оитлиаются зарядом из-за одного или более аргининовых остатков замещяемых на цистеин. Apo-E3 является самым распространенным аллелем с частотой примерно 77%, и он имеет цистеин в позиции 112, а аргинин в 158, тогда как Apo-E2, с частотой примерно 8% имеет цистеин в обеих позициях, а Apo-E4, с частотой 15%, имеет аргинин в обеих позициях. Относительные чатсоты этих аллелей варьруют в разных популяциях с повышением частоты Apo-E4 в Финляндии, например.

Индивиды, гомозиготные по Apo-E2 , м. иметь нарушение, известное как familial dysbetalipoproteinaemia или типа III hyperlipidaemia по Fredrickson классификации. Нарушение характеризуется накоплением в сыворотке богатых холестеролом VLDL, которые обнаруживают β подвижность при электрофорезе (β-VLDL). Образование желтоватых ксантом в складках ладоней является еще одной отличительной чертой нарушения, хотя ксантомы обнаруживаются везде. Наблюдается ускорение атеросклероза и dysbetalipoproteinaemia существенно увеличивает риск преждевременной коронарной боелзни сердца.

Однако, лишь небольшой процент гомозигот по Apo-E2 дает болезненый фенотип, а тяжелая hyperlipidaemia проявляется только тогда, когда присутствуют некоторые обостряющие факторы, которые влияют на некоторые др. аспекты метаболизма липопротеинов. Наиболее превалирующим средовым фактором является ожирение, но возраст и пол также влияют на фенотип, а также изменения гормонального статусатакие как hypothyroidism или недостаточность эстрогенов. Примерами генетических факторов, которые м. влиять на фенотип, является гетерозиготность по дефектному аллелю гена lipoprotein lipase или LDL рецептора. Некоторые очень редкие варианты Apo-E дают доминантный hyperlipidaemic эффект у гетерозиготныхносителей в раннем детстве. даже в отсутствие обострающих факторов, но физиологические основы такого доминирования полностю неизвестны. Полный дефицит Apo-E также описан в одной или двух семьях , он сопровождается очень тяжелой dyslipoproteinaemia. Хотя он не рассматривается как генетическое нарушение, но наследование одного или более Apo-E4 аллелей ассоциирует с легким повышением уровней холестерола в плазме.

Defects in High-density Lipoprotein Metabolism

Tangier disease

Одним из первых описаний наследственных заболеваний метаболизма HDL стало описание болезни Tangier, названной так из-за того, что пациентьы были жителями острова Tangier, расположенным у вост. побережья США. Нарушение редкое, но были идентифицированы семьи и в др. географических регионах. Болезнь характеризуется низким, часто практически необнаружимыми конценрациями HDL и Apo-A-I в кровообращении и отложениями холестерола в различных тканях, наиболее часто в миндалинах, которые часто описываются ка оранжевые.Пациенты с Tangier обнаруживают повышенный риск преждевременной коронарной болезни сердца, но варьирует он широко по несовсем понятным причинам. Метаболические исследования, проведенные на больных показали, что Apo-A-I удаляется очень быстро из кровообращения, но причина этого несмотря на значительные усилия неизвестна.

Анализ генетического сцеплния в семьях затронутых пробандов привели к идентификации дефектного гена, члена семейства ATP-binding cassette (ABC) транспортеров, а именно, ABCA1 (Oram and Lawn, 2001). Вновь сформированные частицы HDL содержат в основном только Apo-A-I и фосфолипид, они взаимодействуют с ABCA1 на клеточной поверхности, делая тем самым возможной утечку клеточного холестерола и возможно фосфолипидов в частицы. Превращение свободного холестерола в cholesteryl эфир стабилизирует формируемые HDL частицы, которые в противном случае очень быстро удаляются из кровообращения. Экспрессия гена ABCA1 в макрофагах регулируется содержанием клеточных стеролаов и т.о. она играет важную роль в обеспечении обратного транспорта холестерола.

Обычно пациенты с болезнью Tangier являются гомозиготами или компаундными гетерозиготами по мутациям в ABCA1 и это согласуется с мнением, что болезнь Tangier является аутосомно рецессивным нарушением с полной пенетрантностью, гетерозиготные носители не имеют фенотипических проявлений. Однако, ясно, что не все пациенты с двумя дефектными аллелями ABCA1 имеют все клинические проявления болезни Tangier. Некоторые обнаруживают лишь недостаточность по HDL разной тяжести, отражающей эффект специфических мутаций на функцию белка. Более того, наследуемые дефекты в ABCA1 не всегда рецессивны, т.к. в некоторых случаях умеренная семейная недостаточность HDL обнаруживается у индивидов с мутациями в одиночном аллеле ABCA1. Это вероятно является результатом гапло-недостаточности скорее, чем доминантного негативного эффекта. Тем не менее мутации в ABCA1 по-видимому, лишь в редких случаях вызывают низкие концентрации HDL в генеральной популяции.

Apolipoprotein-A-I deficiency

Другой наследственной причино очень низкой концентрации HDL в плазме является недостаточность Apo-A-I, которая обнаруживается в немногих семьях с геномными делециями, которые соответствуют всему Apo-A-I/Apo-C-III/Apo-A-IV генному локусу и ассоциируют с тяжелой преждевременной коронарной болезнью сердца. Др. редкая замена аминокислоты в гене Apo-A-I ассоциирует с менее тяжелым снижением в плазме HDL, но все еще повышенным риском сердечнососудистых забеолваний. Некоторые мутации в гене Apo-A-I вызывают аминокислотные замены, которые увеличивают общий положительный заряд белка и это приводит к доминантно наследуемой периферической нейропатии (Booth et al., 1996). В этих случаях N-терминальный фрагмент мутантного Apo-A-I откладывается в тканях в виде амилоиных фибрил. Пока неясно, происходит ли это из-за того что мутантный белок более склонен к расщеплению или из-за того, что Apo-A-I обычно расщепляется таким способом, но мутантный фрагмент оказывается амилоидогенным.

Lecithin cholesterol acyltransferase deficiency and fish-eye disease

Недостаток в плазме энзима LCAT также нарушает метаболизм HDL (Kuivenhoven et al., 1997). Наследственная недостаточность LCAT является аутосомно рецессивным нарушением, которое всегда вызывается мутациями в гене для LCAT, хотя благоприобретенная недостаточность LCAT часто наблюдается при далеко зашедших болезнях печени. Недостаточность LCAT дает клинический фенотип, характеризующийся накоплением аномальных богатых холестеролом липопротеинов в плазме и отложениями свободного холестерола в глазах, вызывая помутнение роговицы. LCAT-дефицитные пациенты иногда, но не всегда, страдают от почечных заболеваний, но у большинства присутствуют умеренная гемолитическая анемия. Fish-eye disease (FED)называется так из-за характерного помутнения роговицы, теперь известно, что это ослабленная форма недостаточности LCAT. Биохимические исследования показали, что при FED, аминокислотные замены в энзиме имеют менее выраженный повреждающий эффект на активность LCAT, т.к. они затрагивают сродство энзима к его различным липротеиновым субстратам скорее, чем нарушая ферментативную активность целиком.

Cholesteryl ester transfer protein deficiency

Наследуемая недостаточность CETP обусловлена мутациями в гене CETP наследуется как аутосомное рецессивное нарушение липоротеинов в ряде японских семей, в которых они взывают заметное увеличение концентраций HDL в плазме (Yamashita et al., 2000). Одно время полагали, что недостаточность CETP ассоциирует с продолжительностью жизни, преимущественно из-за ассоциации между повышенным уровнем HDL в плазме и пониженным риском сердечнососудистых заболеваний. Когда было изучено больше семей, то стало ясно, что повышенная концентрация HDL при CETP недостаточности м.б. результатом нарушения обратного транспорта холестерола и что это нарушение увеличивает риск коронарной болезни.

Conclusions

In view of the complexity of plasma lipoprotein metabolism and the number of different gene products involved, it is not surprising that a large number of inherited disorders that disrupt this process are known. Although most of these are very rare, a few are more common and pose serious health problems in the population. The majority of the single gene defects in lipoprotein metabolism are now well defined and, in many cases, their effect on lipoprotein phenotype has been confirmed by studies in transgenic and gene knockout mice, despite the fact that murine and human lipoprotein metabolism differ in some respects. Although single gene defects have provided invaluable information about the role of specific genes in lipoprotein metabolism, complex disorders of lipid metabolism involving interactions between minor, but probably more common, variants of several different genes are quantitatively more important in most populations. These gene interactions may only be important in the presence of particular environmental factors, and elucidating the genetic and environmental basis of common complex inherited lipoprotein disorders remains one of the major challenges for current and future research.

Originally published: July 2002

Lipoproteins: Genetic DisordersAnne K Soutar Medical Research Council Clinical Sciences Centre, London, UKEncyclopedia of Life Sciences doi:10.1038/npg.els.0002279

Lipoproteins: Genetic Disorders
Anne K Soutar
Medical Research Council Clinical Sciences Centre, London, UK
Encyclopedia of Life Sciences doi:10.1038/npg.els.0002279