Посещений:

Липопротеины

Lipoprotein Metabolism: Structure and Function
John D Brunzell , Alan Chait 
University of Washington, Seattle, Washington, USA
Encyclopedia of Life Sciences doi:10.1038/npg.els.0000609

Lipoproteins are particles in plasma which carry cholesterol and triglyceride. Lipoprotein metabolism is described based on structure and function of their apolipoproteins and the enzymes, transfer proteins and receptors involved in their assembly and catabolism. Genetic defects in lipoprotein metabolism highlight the functions of these metabolic parameters.


Рис.1.  |  (a) Structure of a lipoprotein particle with triglyceride (TG) and cholesteryl ester (CE) core and phospholipid, cholesterol and protein surface. (b) Size and buoyancy characteristics of lipoproteins. CE, cholesteryl ester; LDL, low-density lipoprotein; TG, triglyceride; VLDL, very low-density lipoprotein. Lipoproteins can be characterized by lipid and protein content, by size or by density. ...


Рис.2.  | Defects in very low-density lipoprotein (VLDL) secretion. CE, cholesteryl ester; TG, triglyceride. Compared to normal VLDLs, large VLDLs are secreted in familial hypertriglyceridaemia and small VLDLs are secreted in familial combined hyperlipidaemia. ...


Рис.3.  | Lipoprotein lipase-mediated triglyceride removal. Lipoprotein lipase on the blood vessel luminal surface hydrolyses TG in the lipoprotein core. Free fatty acids are taken up by the fat cell and re-esterified to adipocyte TG for storage. CE, cholesteryl ester; FFA, free fatty acid; LPL, lipoprotein lipase; TG, triglyceride. ...


Рис.4.  | Pathophysiology of remnant removal disease. Two defects in lipoprotein metabolism are required: an increase in lipoprotein secretion into plasma and a defect in apoE. CE, cholesteryl ester; LDL, low-density lipoprotein; TG, triglyceride; VLDL, very low-density lipoprotein. ...


Рис.5.  | Physiology of LDL catabolism. LDL can be taken on by the LDL receptor in the liver or peripheral tissues. Modified LDL may be directed towards scavenger receptors in macrophages. CE, cholesteryl ester; LDL, low-density lipoprotein; TG, triglyceride. ...


Рис.6.  | Physiology of high-density lipoproteins (HDL). Nascent LDL arises from the liver and intestine. Cholesterol and phospholipids are provided to HDL by surface material from processed VLDL. The cholesterol is esterified by LCAT and the maturation of HDL begins. LCAT, lecithin cholesterol acyltransferase. ...

(Табл.1) Major apoproteins and their functions

Further Reading


Current Opinion in Lipidology. [Journal published six times per year with extensive reviews].

Scriver CR, Beaudet AL, Valle D et al. (2002) The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease, 8th edn, chaps 114–123. New York: McGraw-Hill.
Липиды крови, включая холестерол (и unesterified и esterified) и триглицериды (три жирные кислоты, прикрепленные к glycerol остову). Холестерол выполняет несколько важных функций в теле: он является структурным компонентом клеточных мембран, предшественником для синтеза стеролов и используется для формирования желчных кислот. Основная функцимя триглицеридов - это хранение энергии (в жире) и использование энергии (liberated fatty acids taken up by muscle in fasting and during exercise and/or ketone formation). См. также: Lipids
N/r/ жир не м. растворяться в воде (плазме), то эти липиды делаются способными к смешиванию, будучи включенными в very low-density lipoprotein (VLDL), low-density lipoprotein (LDL) и high-density lipoprotein (HDL). Функция этих липопротеинов в транспорте холестерола и триглицеридов с места их возникновения к местам использования или потребления, таким как печень, мышцы и жировая ткань. Apoproteins являются белковыми компонентами липротеинов и служат для транспорта и процесса высвобождения тремя способами. Во-первых, они имеют структурные функции (напр., apolipoprotein B-100 (Apo-B-100) является основным структурным белком в VLDL, intermediate-density lipoproteins (IDL) и LDL; Apo-A-I является основным стуктурным протеином для HDL). Во-вторых, они действуют как лиганды для рецепторов (напр., Apo-B поставляет LDL к рецепторам LDL в печени и периферических тканях; Apo-E также соединяется с рецепторами LDL и является важным для печеночного распознавания остатков). В-третьих, аполипопротеины м. действовать как кофакторы (напр., Apo-C-II является кофактором для lipoprotein lipase, а Apo-A-I является кофактором для lecithin cholesterol acyltransferase (LCAT)). Основные апопротеины и их функции представлены в Табл. 1.

Lipoprotein Structure and Classification


Зрелые липопротеиновые частицы являются сферическими, состоящими из центральной липидной сердцевины (триглицериды и cholesteryl эфиры), окруженные поверхностным слоем фосфолипидов, unesterified холестерола и белков (апопротеинов) (Рис. 1). Операционно klbgjghjnbys v./,/ описаны на базе из размеров и характеристик плавучести (buoyancy) (Рис. 1b). См. также: Glycerophospholipids

Chylomicrons (CM)


CM являются самыми большими липопротеиновыми частицами. Основным структурным прротеином является Apo-B-48. Большинство(~80%) липидов сердцевины являются триглицеридами. Синтезируемые и секретируемые из кишечника эти частицы транспортируют экзогенный холестерол, жирные кислоты и жиро-растворимые витамины, абсорбированные после переваривания пищи.

VLDL


Синтезируемые и секретированные печенью эти частицы, богатые триглицеридами (~80% липидов сердцевины являются триглицеридами), являются предшественниками для intermediate-density lipoproteins (IDL) и LDL. Основным структурным белком является Apo-B-100.

IDL


Эти (VLDL) остатки образуются после того как триглицериды в VLDL гидролизуются с помощью lipoprotein lipase. Липиды сердцевины примерно на 50% являются триглицеридами и на 50% cholesteryl эфиром. В клинической практике, подсчитываемый LDL включает холестерол и IDL и LDL фракций.

LDL


Этот липротеин возникает в результате процессинга в печние остатков VLDL. Липидная сердцевина содержит много cholesteryl эфира и обеспечивает большую часть холестерола, циркулирующего в крови. Он играет основную роль в содействии атеросклерозу.

HDL


Основным структурным протеином является Apo-A-I, а липидную сердцевину также преимущественно составлет cholesteryl эфир. Одной из его функций является челночный перенос apolipoproteins E и C-II между chylomicrons и VLDL и HDL. Он также выполняет оппозитную LDL роль в атеросклерозе путем участия в удалении из ткани холестерола за счет ‘reverse cholesterol transport system’ (не показана на Рис. 1b).

Lipoprotein Assembly and Catabolism


Exogenous pathway


Пищевые жирные кислоты, собранные снова как триглицериды, холестерол и жирорастворимые витамины, абсорбируются и транспортируются в chylomicrons, которые образуются в клетках токного кишечника. После поступления в плазму через торакальный проток Apo-C-II челночно курсирует к chylomicrons из HDL и действует как кофактор на энзим lipoprotein lipase, располагающуюся в эндотелии капиляров мышц и жировой ткани. Триглицериды затем гидролизуются с помощью lipoprotein lipase, это ведет к истощению триглицеридов и образованию остатков chylomicron частиц (Рис. 1b). Эти остатки chylomicron затем приобретают Apo-E из HDL и затем потребляются печенью после связывания с определенными сайтами, которые распознают Apo-E. Затем они деградируют и тем самым поставляют пищевой холестерол в печень.

Endogenous pathway


Печень секретирует VLDL в плазму, где они тут же приобретают Apo-C-II из HDL, в результате триглицериды гидролизуются с помощью связанной с эндотелием lipoprotein lipase, что ведет к образованию истощенных по триглицеридам остатков VLDL. Эти остатки затем метаболизируются до LDL, которые поставляют холестерол в печень и переиферические ткани с помощью LDL рецепторного пути. Каждыя частица в этом каскаде от VLDL к LDL содержит только одну молекулу Apo-B-100.
Метаболизм chylomicrons и VLDL обнаруживает некоторые сходства и некоторые различия. Напр., они оба транспортируют триглицериды, которые гидролизуются lipoprotein lipase. Они оба приобретаютс сначала Apo-C-II, а затем Apo-E из HDL, это делает возможным гидролиз триглицеридов с помощью lipoprotein lipase и потребление печенью их остатков, соотв. Основное отличие состоит в том, что chylomicrons содержит укороченную форму Apo-B, Apo-B-48, тогда как VLDL содержит полный аполипопротеин, Apo-B-100. Др. отлдичием явлется то, что остатки chylomicron деградируют вследствие потребления их печенью, тогда как большая часть остатков VLDL подвергается дальнейшему процессингу в печени и становится LDL.

Regulation of lipoprotein metabolism


Имеется 4 основных места регуляции в этом каскаде от богатых триглицеридами липротеинов (chylomicrons и VLDL) к LDL. Дефекты в каждом из этих сайтов м. приводить к гиперлипидемии. Во-первых, избыточное поступление VLDL м. вести к hyperlipidaemia. Во-вторых, дефекты липротеин липаз м. вызывать накопление богатых триоглицеридами липопротеинов и hypertriglyceridaemia. В-третьих, аномалии поглощения и метаболизма остатков м. вызывать накопление остатков липопротеинов. Наконец, дефектное взаимодействие LDL со своими рецепторами м. нарушать удаление холестерола. В каждом их этих мест дефекты м.б. генетическими, приобретенными (secondary to disease or drugs) или быть результатом взаимодействия генетических и благоприобретнных условий.

Lipoprotein Assembly


Physiology


В печени, Apo-B-100 синтезируется в эндоплазматическом ретикулёме. Большая часть этого Apo-B локально деградирует. Apo-B предназначенный для секреции в виде VLDL транспортируется в Гольджи, где добавляются липиды сердцевины. Возникающие (ранние) VLDL частицы секретируются в плазму (Рис. 2), где они приобретают аполипопротеины такие как Apo-C-II и Apo-E из HDL.

Pathophysiology


Дефекты в секреции VLDL м. осуществляться в двух генетических формах hyperlipidaemia: familial hypertriglyceridaemia и familial combined hyperlipidaemia. Индивиды с семейной hypertriglyceridaemia характеризуются избыточной продукцией триоглицеридов при нормальном количестве VLDL частиц, т.е с избытком количества триглицеридов на каждую частицу. Напротив, индивиды с семейной комбинированной hyperlipidaemia в первую очередь избыточно секретируют Apo-B-100 в VLDL и/или LDL частицы, которые содержат нормальные количества триглицеридов и холестерола (Рис. 2). Молекулярные основы избыточной продукции триглицеидов и Apo-B при этих нарушениях неизвестны.

Lipoprotein (a)


Уникальный белок, apolipoprotein (a), который обнаруживает гомологию с plasminogen, м.б. ковалентно связан с apolipoprotein B в качестве предшественника в формируемых зрелых VLDL. Аpolipoprotein (a) и Apo-B частица, называемая lipoprotein (a), Lp(a), секретируется печенью. Т.к. мало триглицеридов добавляется к этой частице в Гольджи, то она напоминает LDL по составу скорее, чем VLDL. Высокие уровни Lp(a) являются и prothrombotic и atherogenic.

Lipoprotein Catabolism


Lipoprotein lipase-mediated triglyceride removal


Physiology


Lipoprotein lipase синтезируется в жировой ткани и мышцах и затем транспортируется на поверхность, обращенную в просвет, эндотелиальной выстилки соседних капиляров, где она действует на богатые триглицеридами липопротеины (Рис. 3). Как упоминалось выше, chylomicrons и VLDL содержат субстрат из триглицеридов и кофактор Apo-C-II для ферментативной активности lipoprotein lipase. Жирные кислоты, которые высвобождаются во время процессинга частиц, богатых триглицеридами, м.б. использованы в качестве источника энергии мышацами или повторно esterified в триглицериды адипоцитов для дальнецшего использования.

Pathophysiology


Генетические дефекты (мутации), ведущие к нарушению синтеза или функции lipoprotein lipase или к отсутствию Apo-C-II являются редкими причинами нарушения катаболизма липопротеинов, богадых триглицеридами, и обычно присуствуют у новорожденных или детей в период с тяжелой hypertriglyceridaemia.
Благоприобретенные дефекты lipoprotein lipase встречаются чаще. Когда приобретенный дефект lipoprotein lipase ассоциирует с отдельным дополнительным нарушением excessive input of VLDL, то м. возникать заметная hypertriglyceridaemia. Т.к. lipoprotein lipase является насыщаемой ферментативной системой, то сосуществование двух или боле нарушений, которые независимо повышают уровень триглицеридов в плазме, м. приводить к заметной hypertriglyceridaemia. Напр., сосуществование или семейной hypertriglyceridaemia или семейной комбинированной hyperlipidaemia с диабетом и/или диуретиками или бета-блокаторами м. давать концентрации триглицеридов в несколько тысяч милллиграм на декалитр.

Remnant catabolism


Physiology


И chylomicron и VLDL остатки приобретают Apo-E из HDL прежде чем они м.б. связаны с печеночными рецепторами или для потребления или для дегенерации или дальнейшего процессинга в LDL. Известны три аллеля гена Apo-E, (Apo-E2, Apo-E3 и Apo-E4), которые дают в результате 6 возможных комбинаций. Продукт аллеля Apo-E4 обладает наивысшим сродством к печеночным рецепторам, затем следует продукт аллеля Apo-E3 с Apo-E2, имеющими заметную редукцию сродства к рецепторам. Большую часть популяции занимает Apo-E3 и/или -E4 аллель с нормальным потреблением остатков. Индивиды, гомозиготные по аллелю E2 (E2/E2), имеют сущетвенно нарушенное потребление печенью, что ведет к накоплению остатков в плазме с очень низкими уровнями LDL. Интересно, что большинство таких индивидов обладет или нормальными или низкими уровнями липидов.

Pathophysiology


Если индивиды, которые гомозиготны по аллелю E2 allele (E2/E2), однако, имеют одновременно дефект, вызывающий избыточное потребление VLDL (см. выше и Рис. 4),или наследственный или благоприобретенный, то будет происходить избыточное накопление остатков и появится hyperlipidaemia. Это нарушение имеет различные названия, включая type III hyperlipidaemia, remnant removal disease и dysbetalipoproteinaemia. Т.к. chylomicron и VLDL остатки содержат приблизительно одинаковые количества триглицеридов и холестерола, то hyperlipidaemia при remnant removal болезни будет характеризоваться и hypercholesterolaemia и hypertriglyceridaemia.

LDL catabolism


Physiology


Финальным сайтом дефектов в регуляции является тот, который лучше всего изучен. Связываение LDL Apo-B-100 со своим рецептором сопровождается клеточной интернализацией и лизосомной деградацией липопротеина (Рис. 5). После гидролиза липидов сердцевины unesterified холестерол используется клетками для динтеза мембран, желчных кислот и стероидных гормонов и для различных регуляторных акций (напр., подавление LDL рецепторов и ингибиррование синтеза холестерола), которые защищают клетки от избыточного накопления холестерола.

Pathophysiology


Мутации LDL рецепторов или менее распространенные мутации молекулы Apo-B-100 ведут к нарушеню взаимодействия LDL со сывоим рецептором. Familial hypercholesterolaemia обусловливается дефектом LDL рецепторов. Хотя редкие индивиды с семейным дефектом Apo-B-100 имеют сходные клинические проявления. На уровень LDL м. также влиять факторы диеты. Напр., пищевой холестерол, поставляемый в печень chylomicron остатками м. супрессировать печеночные LDL рецепторы, приводя к нарушению удаления LDL из плазмы. Пищевые насыщенные жиры также м. снижать активность LDL рецепторов и м. повышать продукицю LDL. Hypothyroidism также м.б. ассоциирован с дефектным, LDL рецепторами опосредованным, удалением холестерола. Модифицированные LDL, связанные рецепторами-мусорщиками макрофагов в артериальной стенке м. приводить к образованитю пенистых (foam) клеток.

Function and regulation of HDL


Physiology


HDL apolipoproteins генерируются и в печени и в кишечнике и секретируются с фосфолипидами в виде диско-образных HDL частиц. Эти частицы затем приобретают холестерол из тканей и из поверхностных компонентов redundant липопротеинов. После LCAT-опосредованной esterification холестерола, cholesteryl эфиры вступают в сердцевину частиц, приводя к превращению HDL частиц в сферические (Рис. 6).
HDL играет несколько ролей в метаболизме липидов, включая приобретение redundant поверхностных липидов после процессинга chylomicrons и VLDL и добавления в удаляемые избытка холестерола из ткани ( ‘reverse cholesterol transport system’) (Рис. 6). Вследствие гидролиза триглицеридов в chylomicrons и VLDL с помощью lipoprotein lipase, содержание липидов сердцевины в этих липопротеиновых частицах становится маленьким. Т.к. поверхностные компоенты (unesterified холестерол и фосфолипиды) не жзатрагиваются липопротеиновой липазой, то возникает избыточность (redundancies) в поверхностном слое. Эти избыточные поверхностные компоненты переносятся на HDL. Кроме того, частицы HDL подбирают избыточный unesterified холестерол из периферических тканей. Этот холестерол затем подвергается серии реакций, включая и этерификацию с помощью LCAT и энзим-опосредованный перенос этого этерифицированного холестерола на VLDL и LDL (посредством cholesteryl ester transfer protein (CETP)), отакуда он м.б. возвращен в печень для экскреции.
Как указывалоь ранее, HDL функционирует также как молильный источник аполипопротеинов, которые передаются челночно между ним и липопротеинами, богатыми триглицеридами. Напр., Apo-C-II передается челночно из HDL возникющим липопротеинам, богатым триглицеридами, где он активируется lipoprotein lipase. После образования remnant липопротеинов, Apo-C-II возвращается назад в HDL. Apo-E теперь переносится в remnant частицы, делая возможным их взаимодействие с печеночными рецепторами.

Pathophysiology


Редко генетические аномалии м. дать в результате повышенный уровень HDL cholesterol (генетическая hyperalphalipoproteinaemia или CETP недостаточность) или пониженный уровень HDL cholesterol (Apo-A-I недостаочность, LCAT недостаточность, Tangier’s болезнь, fish eye болезнь). Наиболее часто факторами, которые увеличивают HDL, являются такие как женский пол, аэробные упражнения, снижение веса, диета с высоким содержанием жира и лекарства. включая алкоголь, эстрогены, fibrates и никотиновая кислота. Факторами, которя снижают уровни HDL, включают мужской пол, андрогены, progestins, hypertriglyceridaemia, центральное ожирение, курение,некоторые antihypertensive агенты, uraemia и джиета с нижким содержанием жира.

Hepatic lipase


Hepatic lipase создается и функционирует в печени, чтобы гидролизовать фосфолипиды (и вообще триглицериды) в большие, более плавучие (buoyant) HDL2, чтобы сделать HDL частицы меньшими и более плотными HDL3. Условия, такие как мцжской пол и центральное ожирение ассоциируют с высокой активностью печеночной липазы и снижением HDL2 холестерола.
Печеночная липаза м. также модулировать размер и плотность LDL частиц. Как и в случае HDL частиц, LDL становятся ментьше и плотнее при высокой активности печеночной липазы.
Пониженный HDL2 холестерол в присутствии малых, плотных LDL является атерогенным липопротеиновым состоянием.

Consequences of Hyperlipidaemia


Atherosclerosis


Высокие уровни LDL, IDL и Lp(a) и низкие уровни HDL ассоциируют с повышенным риском атеросклероза. with an increased risk of atherosclerosis. иск атеросклетораз ингода увеличивается при hypertriglyceridaemia (напр., при семейной комбинированной hyperlipidaemia и диабете). Т.к. уровни LDL cholesterol м.б. нормальными при нарушениях триглицеридов, ассоциированных с premature heart disease (напр., familial combined hyperlipidaemia, diabetes), то недавние данные показывают, что композиция LDL частиц при этих нарушения является аномальной (более мелкие и более плотные частицы). Эти мелкие и плотные LDL частицы, по-видимому, более proatherogenic, чем более плавкие LDL частицы, частично из-за их повышенной чувствиетльности к оксидативным модификациям. См. также: Ischaemic heart disease;  Cardiovascular disease and congenital heart defects

Chylomicronaemia syndrome


Заметная hypertriglyceridaemia (уроень триглицеридов > 2000 mg dL-1, при которой накапливаются и chylomicrons и VLDL) ассоцирует с созвездием симптомов и признаков, называемым chylomicronaemia syndrome. Клинические проявления включают абдоминальные боли (часто обусловленные панкреатитами), нарушение памяти на недавние события, изъязвленные xanthomas и молочно-образная плазма.

Xanthoma


Три кожных проявления являются патогномоничными для различных липидных нарушений, возникающих в результате hyperlipidaemia. Как уже упоминалось, изъязвленные ксантомы появляются при заметном повышении триглицеридов при хронической chylomicronaemia. Сухожильные ксантомы (особенно в Ахилесовом сухожилии и разгибательныха сухожилиях рук) являются патогномоническими генетическим дефектам взаимодействий LDL рецепторов с Apo-B (familial hypercholesterolaemia или familial defective Apo-B). Ладонные (planar) ксантомы появлдяются с накоплением remnant при remnant removal disease. Липидные отложения вокруг глаз (xanthelasma) или роговицы (corneal arcus) являются менее сппецифическими.

Originally published: July 2002


Сайт создан в системе uCoz