Псевдогены: Роль

Novel Role For Pseudogenes http://genomebiology.com/2003/4/30/
Мантра молекулярной биологии – ДНК делеает РНК, которая делает белок – в основном игнорируется псевдогенами. Примерно 20,000 псевдогенов в геноме человека, как полагают, не участвуют в продукции белков. О роли псевдогенов смотри также работу Е.С. Балакирева, Ф. Дж. Айала "ПСЕВДОГЕНЫ: КОНСЕРВАЦИЯ СТРУКТУРЫ, ЭКСПРЕССИЯ И ФУНКЦИИ" в Ж. Общ. Биол. том 65, № 4, с. 306-321, 2004 (версия статьи Balakirev, Ayala, 2003a в Annual Review of Genetics) Псевдогены традиционно рассматриваются как нефункциональные последовательности геномной ДНК (]ипк ОМА), которые являются производными функциональных генов. Следовательно, предполагается, что псевдогены не подвергаются действию естественного отбора и соответственно все мутации псевдогенов являются селективно нейтральными и имеют равную вероятность фиксации в популяции. Мы приводим ряд структурных, функциональных и эволюционных особенностей псевдогенов, обнаруженных у разнообразных организмов, которые противоречат этой широко распространенной точке зрения. Псевдогены часто характеризуются высокой степенью консервации структуры и транскрипционной активностью. Более того, при детальных исследованиях у псевдогенов часто обнаруживается функциональная роль в таких процессах, как регуляция экспрессии генов и генерирование генетического разнообразия, а также ряд особенностей, которые характерны для генов, или ДНК последовательностей, имеющих функцию. Обзор данных приводит к выводу, что псевдогены - являются важной составной частью генома, представляющей набор последовательностей доступных для функциональной эволюции и подвергаемой ненейтральным эволюционным изменениям. Предлагается рассматривать псевдогены как потогены (Brosius, Gould, 1992) т.е. последовательности ДНК, имеющие потенциальную возможность для формирования новых генов или функций. Предполагается, что псевдогены в совокупности с родительскими последовательностями могут формировать неделимые функционально взаимодействующие единицы (межгенные комплексы или "интергены"), в которых каждый отдельный компонент не способен успешно выполнять конечную функцию.	Ученые Японии и University of California, San Diego (UCSD) School of Medicine обнаружили новую, регуляторную роль для одного из псевдогенов, показав, что он стабилизирует сходный белок-кодирующий ген на др. хромосоме. Если псевдоген устраняется, продукция белка подвергается риску, в результате формируются аномальные почки и кости у лабораторных мышей. Если функциональный псевдоген повторно вносился эмбрионам таких мышей, то мыши развивались нормально. Опубликованное в May 1, 2003 номере ж. Nature, исследование было осуществлено Shinji Hirotsune, M.D., Ph.D., Division of Neuro-Science, Research Center for Genomic Medicine, Saitama Medical School, Japan. Hirotsune сотрудничал с Anthony Wynshaw-Boris, M.D., Ph.D., UCSD associate professor of pediatrics and medicine, в чьей лаб. он впервые начал исследования функции псевдогенов несколько лет тому назад. "Эти находки имеют значение для лечения болезней человека," отмечает Hirotsune. "Мыши заболевают, если псевдоген разрушен, поэтому теоретически возможно, что неправильно функционирующие псевдогены м. вызывать болезни и у людей также. При инъекции ДНК в оплодотворенные яйца ДНК случайно интегрируется в геном мыши. "Вы надеетесь, что трансгенные мыши будут обнаруживать непосредственные эффекты гена, который вы инъецируете, в соответствии с известной функцией этого гена," говорит Wynshaw-Boris. "Однако, из-за того, что введенный ген случайно интегрируется, то иногда он случайно разрывает другой ген генома и продуцирует мышей с характеристиками. которые вы не ожидали. В таких случаях мы отмечали, что одна группа мышей дает необычные тяжелые проявления болезни." Почти все мыши этой группы погибали. Те немногие, что выжили, имели тяжелые проблемы с почками и костями, которые они передавали своему потомству. "В настоящее время довольно нетрудно клонировать место, куда внедрился трансген," продолжил Wynshaw-Boris. "При клонировании этого сайта, мы нашли три гена вблизи того места, куда интегрировался инъецированный ген." C помощью дальнейших лабораторных тестов ученые исключили два из этих генов и установили, что третий ген - это псевдоген, который назвали makorin1-p1 - и отвечает за аномалии у мышей. "Т.к. псевдогены неспособны давать белки, то было необходимо установить как псевдоген вызывает болезненное состояние у мышей," рассказал Hirotsune. Extyst отметили, что псевдоген makorin1-p1 является фрагментированным геном, сходным с геном, кодирующим белок, полной длины, названным makorin1, который расположен на др. хромосоме. Проверка почек нормальных мышей показала, что белок-кодирующий makorin1 строго экспрессируется и прекрасно видим. У мышей с отсутствием псевдогена makorin1-p1 экспрессия гена makorin1 оказывалась слабой и нерегулярной в тканях больных почек. Дополнительные тесты на мышах установили, что makorin1-p1 играет ключевую роль в регуляции стабильности гена makorin1. "Далее мы подтвердили, что эта регуляция осуществляется при коррекции дефекта в линии инициально трансгенных мышей, " отмечает Wynshaw-Boris. "Если мышиные эмбрионы имеют дефектную копию псевдогена, то мы замещали ее нормальной копией, это приводило к формированию здоровых мышей." Additional authors on the paper in Nature were Noriyuki Yoshida, Research Center for Genomic Medicine, Saitama Medical School, Japan; Amy Chen and Lisa Garrett, Genetic Disease Research Branch, National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health; Fumihiro Sugiyama, Satoru Takahashi and Ken-ichi Yagami, Institute of Basic Medical Sciences and Laboratory Animal Resource Center, University of Tsukuba, Japan; and Atsushi Yoshiki, Experimental Animal Division, Department of Biological Systems, BioResource Center, RIKIN Tsukuba Institute, Japan. Funding for the study came from PREST, Japan Science and Technology Corporation, and PROBRAIN.

Ученые Японии и University of California, San Diego (UCSD) School of Medicine обнаружили новую, регуляторную роль для одного из псевдогенов, показав, что он стабилизирует сходный белок-кодирующий ген на др. хромосоме. Если псевдоген устраняется, продукция белка подвергается риску, в результате формируются аномальные почки и кости у лабораторных мышей. Если функциональный псевдоген повторно вносился эмбрионам таких мышей, то мыши развивались нормально.

Опубликованное в May 1, 2003 номере ж. Nature, исследование было осуществлено Shinji Hirotsune, M.D., Ph.D., Division of Neuro-Science, Research Center for Genomic Medicine, Saitama Medical School, Japan. Hirotsune сотрудничал с Anthony Wynshaw-Boris, M.D., Ph.D., UCSD associate professor of pediatrics and medicine, в чьей лаб. он впервые начал исследования функции псевдогенов несколько лет тому назад.

"Эти находки имеют значение для лечения болезней человека," отмечает Hirotsune. "Мыши заболевают, если псевдоген разрушен, поэтому теоретически возможно, что неправильно функционирующие псевдогены м. вызывать болезни и у людей также.

При инъекции ДНК в оплодотворенные яйца ДНК случайно интегрируется в геном мыши. "Вы надеетесь, что трансгенные мыши будут обнаруживать непосредственные эффекты гена, который вы инъецируете, в соответствии с известной функцией этого гена," говорит Wynshaw-Boris. "Однако, из-за того, что введенный ген случайно интегрируется, то иногда он случайно разрывает другой ген генома и продуцирует мышей с характеристиками. которые вы не ожидали. В таких случаях мы отмечали, что одна группа мышей дает необычные тяжелые проявления болезни."

Почти все мыши этой группы погибали. Те немногие, что выжили, имели тяжелые проблемы с почками и костями, которые они передавали своему потомству. "В настоящее время довольно нетрудно клонировать место, куда внедрился трансген," продолжил Wynshaw-Boris. "При клонировании этого сайта, мы нашли три гена вблизи того места, куда интегрировался инъецированный ген."

C помощью дальнейших лабораторных тестов ученые исключили два из этих генов и установили, что третий ген - это псевдоген, который назвали makorin1-p1 - и отвечает за аномалии у мышей. "Т.к. псевдогены неспособны давать белки, то было необходимо установить как псевдоген вызывает болезненное состояние у мышей," рассказал Hirotsune.

Extyst отметили, что псевдоген makorin1-p1 является фрагментированным геном, сходным с геном, кодирующим белок, полной длины, названным makorin1, который расположен на др. хромосоме.

Проверка почек нормальных мышей показала, что белок-кодирующий makorin1 строго экспрессируется и прекрасно видим. У мышей с отсутствием псевдогена makorin1-p1 экспрессия гена makorin1 оказывалась слабой и нерегулярной в тканях больных почек. Дополнительные тесты на мышах установили, что makorin1-p1 играет ключевую роль в регуляции стабильности гена makorin1.

"Далее мы подтвердили, что эта регуляция осуществляется при коррекции дефекта в линии инициально трансгенных мышей, " отмечает Wynshaw-Boris. "Если мышиные эмбрионы имеют дефектную копию псевдогена, то мы замещали ее нормальной копией, это приводило к формированию здоровых мышей."

Additional authors on the paper in Nature were Noriyuki Yoshida, Research Center for Genomic Medicine, Saitama Medical School, Japan; Amy Chen and Lisa Garrett, Genetic Disease Research Branch, National Human Genome Research Institute, National Institutes of Health; Fumihiro Sugiyama, Satoru Takahashi and Ken-ichi Yagami, Institute of Basic Medical Sciences and Laboratory Animal Resource Center, University of Tsukuba, Japan; and Atsushi Yoshiki, Experimental Animal Division, Department of Biological Systems, BioResource Center, RIKIN Tsukuba Institute, Japan.

Funding for the study came from PREST, Japan Science and Technology Corporation, and PROBRAIN.

Novel Role For Pseudogeneshttp://genomebiology.com/2003/4/30/

Novel Role For Pseudogenes

http://genomebiology.com/2003/4/30/