Medzhitov, R. Toll-like receptors and innate immunity.Nature Rev. Immunol.1, 135-146 (2002) | |
Kinjyo, I. et al. SOCS1/JAB is a negative regulator of LPS-induced macrophage activation. Immunity17, 583-591 (2002) | | |
Nakagawa, R. et al. SOCS-1 participates in negative regulation of LPS responses. Immunity17, 677-687 (2002) | | |
Воспалительная реакция на lipopolysaccharide (LPS) является критической для защиты хозяев от патогенных бактерий, но избыточная продукция цитокинов м.б. вредной и в некоторых случаях фатальной, если происходит LPS-индуцированный шок. Следовательно, передача сигналов LPS через LPS рецепторы, Toll-like receptor 4 (), д. тонко контролироваться. В двух работах была выявлена центральная suppressor of cytokine signalling 1 () в негативной регуляции передачи сигналов LPS.
SOCS1 первоначально был идетифицирован как негативный регулятор передачи сигналов ниже цитокинов. Однако, SOCS1 экспрессируется макрофагами после стимуляции LPS. Этот факт вместе с наблюдением, что Socs1-/- мыши обнаруживают воспалительные заболевания органов, привел к предположению, что SOCS1 downmodulates передачу сигналов LPS.
В обеих группах исследователей выявлен эффект дефицита SOCS1 в реакции на LPS. Nakagawa et al. показали, что Socs1-/- мыши (pre-disease onset) и Socs1+/- мыши обнаруживают гиперчувствительность к LPS и чувствительные к индуцированной LPS летальности. Макрофаги таких мышей продуцируют повышенные количества про-воспалительных цитокинов tumour-necrosis factor () и interleukin-12 (). Kinjyo et al. также изучали реакцию Socs+/- мышей на LPS. Во-первых, они переводили этих мышей на interferon-γ ()-dдефицитный фон, чтобы элиминировать любые эффекты SOCS1 напередау сигналов IFN-γ. IFN-γ-дефицитные Socs1-/- и IFN-γ-дефицитные Socs1+/- мыши оказались более чувствительными, чем IFN-γ-дефицитные Socs1+/+ мыши, к LPS, а макрофаги от таких мышей продуцировали высокие уровни TNF и nitric oxide в ответ на действие LPS.
Когда мыши дикого типа обрабатывались низкими дозами LPS, то они оказывались защищенными от эффектов высоких доз, обычно фатальных, если они применялись позже.Этот феномен известен как 'LPS tolerance'. В этих исследованиях было показано, что сходное предварительное воздействие LPS на Socs1-/- мышей и макрофаги Socs1-/- не защищает их от последующего действия высоких доз, это указывает на то, что SOCS1 необходим для LPS толерантности.
Чтобы определить, как SOCS1 регулирует реакцию на LPS, в обеих группах вызывали избыточную экспрессию SOCS1 в клеточной линии макрофагов. Такие SOCS1-overexpressing макрофаги продуцировали мало nitric oxide и TNF в ответ на действие LPS, а активность signal transducer and activator of transcription 1 () и nuclear factor-κB (которые необходимы для генерации nitric oxide) была снижена в этих клетках.
Итак, было показано, что помимо центральной роль в контроле адаптивного иммунного ответа ниже цитокинов, SOCS1 м. супрессировать передачу сигналов TLR4 непосредственно и модулировать innate иммунный ответ.