Доказано, что после обучения память формируется в результате изменений в глутамат-зависимой возбудительной синаптической трансмиссии. Эти модификации затем активно стабилизируются в течение нескольких часов или дней, что связано со структурными изменениями в постсинаптических сайтах на дендритных шипиках. Механизм такой структурной пластичности до последнего времени был мало изучен. Недавно было показано, что изменения в синаптической трансмиссии инициируются увеличением внутриклеточного кальция и последующей активацией постсинаптических вторичных молекул сигнальных путей в постсинаптических нейронах. В эти пути вовлечены внутриклеточные киназы и GTPases (стоящие ниже глутаматных рецепторов в сигнальной цепочке), которые регулируют и координируют цитоскелетное и адгезивное ремоделирование, приводя к новым синаптическим связям. Оказалось, что быстрые изменения в цитоскелетных и в адгезивных молекулах после обучения вносят определенный вклад в краткосрочную пластичность и память, тогда как поздние изменения, зависящие от de novo белкового синтеза, также как и ранние модификации, необходимы для персистирования долгосрочной памяти.

Недавние исследования показали, что поведенческое обучение или искусственные формы синаптической пластичности, известные как долгосрочное потенцирование (long-term potentiation – LTP), приводят к морфологическим изменениям дендритных шипиков (dendritic spines) в возбудительных синапсах. Такие изменения в морфологии шипиков могут изменять постсинаптические реакции на внеклеточную стимуляцию, такие как приток кальция и хранение кальция, изменения в синаптической трансмиссии и индукции локального белкового синтеза. Считают, что эти клеточные события вносят определенный вклад в изменения синаптической эффективности, лежащие в основе обучения. Архитектура шипиков и, следовательно, их способность к изменению формы, зависит от специализации подлежащей структуры цитоскелетных филаментов. Показано, что LTP индуцирует изменения в полимеризации актина, локализованного в шипиках. Известно, что подавление полимеризации актина супрессирует LTP.

STRUCTURAL PLASTICITY, SPINE MORPHOLOGY AND MEMORY
МОРФОЛОГИЯ ДЕНДРИТНЫХ ШИПИКОВ И ПАМЯТЬ

STRUCTURAL PLASTICITY AND MEMORY RaphaelВ Lamprecht & JosephВ LeDoux Nature Reviews Neuroscience V. 5. в„– 1. Р . 45 -54 (2004) Перевод И.Г. Лильп (lilp@mail.ru)
(Рис.1.) \| Molecular mechanisms involved in the initiation and maintenance of synaptic plasticity. (Рис.2.) \| Long-term potentiation (LTP) or learning induces morphological changes in dendritic spines. (Рис.3.) \| Methods used to monitor changes in dendritic spines following long-term potentiation (LTP) or learning. (Рис.4.) \| Actin cytoskeleton is involved in spine morphogenesis. (Рис.5.) \| Long-term potentiation (LTP) and behavioural experience induce glutamate receptor trafficking into spines. (Рис.6.) \| Rho GTPaseas mediate extracellular stimulation-induced actin cytoskeleton rearrangements.	Доказано, что после обучения память формируется в результате изменений в глутамат-зависимой возбудительной синаптической трансмиссии. Эти модификации затем активно стабилизируются в течение нескольких часов или дней, что связано со структурными изменениями в постсинаптических сайтах на дендритных шипиках. Механизм такой структурной пластичности до последнего времени был мало изучен. Недавно было показано, что изменения в синаптической трансмиссии инициируются увеличением внутриклеточного кальция и последующей активацией постсинаптических вторичных молекул сигнальных путей в постсинаптических нейронах. В эти пути вовлечены внутриклеточные киназы и GTPases (стоящие ниже глутаматных рецепторов в сигнальной цепочке), которые регулируют и координируют цитоскелетное и адгезивное ремоделирование, приводя к новым синаптическим связям. Оказалось, что быстрые изменения в цитоскелетных и в адгезивных молекулах после обучения вносят определенный вклад в краткосрочную пластичность и память, тогда как поздние изменения, зависящие от de novo белкового синтеза, также как и ранние модификации, необходимы для персистирования долгосрочной памяти. Получено множество доказательств о том, что в формирование долгосрочной памяти вовлечены длительные изменения синаптических реакций на обучающие стимулы. Эти изменения способствуют хранению памяти и обеспечивают ее способность к восстановлению. Главный вопрос, возникающий из этих наблюдений, заключается в том, какие клеточные и молекулярные события приводят к таким изменениям? Недавние исследования показали, что поведенческое обучение или искусственные формы синаптической пластичности, известные как долгосрочное потенцирование (long-term potentiation – LTP), приводят к морфологическим изменениям дендритных шипиков (dendritic spines) в возбудительных синапсах. Такие изменения в морфологии шипиков могут изменять постсинаптические реакции на внеклеточную стимуляцию, такие как приток кальция и хранение кальция, изменения в синаптической трансмиссии и индукции локального белкового синтеза. Считают, что эти клеточные события вносят определенный вклад в изменения синаптической эффективности, лежащие в основе обучения. Архитектура шипиков и, следовательно, их способность к изменению формы, зависит от специализации подлежащей структуры цитоскелетных филаментов. Показано, что LTP индуцирует изменения в полимеризации актина, локализованного в шипиках. Известно, что подавление полимеризации актина супрессирует LTP. Активация рецепторов глутамата в шипике индуцирует актин-зависимое модулирование морфологии шипика. Глутамат участвует в инициации актин-зависимой подвижности шипика, а также в процессах, ведущих к стабильности шипиков. Доказано, что AMPA (?-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid) рецепторы также участвуют в актин-зависимой стабилизации шипиков. Увеличение AMPA рецепторов в области синапса (наблюдаемое после стимулирования, ведущего к долгосрочной пластичности) может вносить определенный вклад в стабилизацию морфологии дендритных шипиков. Rho GTPases опосредуют зависимый от актинового цитоскелета морфогенез нейронов и могут быть активированы глутаматом и молекулами адгезии. Недавние исследования показали, что Rho GTPase путь играет центральную роль в формировании памяти и синаптической пластичности. Молекулы адгезии также модулируют морфологию шипиков посредством регуляции актинового цитоскелета. Было показано, что такие молекулы вовлечены в долгосрочную память и формирование LTP. Эти наблюдения указывают, что трансмиссия глутамата и молекулы адгезии регулируют морфогенез нейронов, инициированный стимулированием, ведущим к LTP и долгосрочной памяти. Такие структурные изменения опосредуются и стабилизируются Rho GTPases и актиновым цитоскелетом. Полагают, что изменения в морфологии синапсов и стабилизация таких изменений участвуют в консолидации и персистировании памяти. C. Liston, J. M. Cichon, F. Jeanneteau, Z. Jia, M. V. Chao, W.-B. Gan, Circadian glucocorticoid oscillations promote learning-dependent synapse formation and maintenance. Nat. Neurosci. 16, 698–705 (2013). Обучение и память используют ремоделирование синапсов и нарушены при хронических стрессах. Однако, острая секреция стрессового гормона glucocorticoid улучшает обучение у мышей, способствуя образованию дендритных шипиков. Используя получение изображений in vivo после тренировки моторной кординации на rotating rod (rotarod) у мышей, с избыточной экспрессией green fluorescent protein (GFP) в сенсоромоторных пирамидальный нейронах, Liston et al. обнаружили, что обычные цикадные осцилляции в секреции glucocorticoid способствуют образованию и поддержанию шипов посредством разных механизмов. Осцидлляции глюкокортикоида были синхронными с циркадными часами, обнаруживаыя пик в активной фазе и падение в неактивной фазе. Образование шипов увеличивалось у мышей, тренируемых на rotarod в течение периода пика глюкокортикоида по сравнению с мышами, которых тренировали во время периода спада. Инъекции кортикостерона непосредственно после тренировки повышали формирование шипов в обеих группах, тогда как супрессия секреции эндогенного глюкокортикоида с помощью dexamethasone, синтетического глюкокортикоида, который не прохощдит через гемато-энцефалический барьер в используемой дозе, блокировала образование новых шипов в группе, которая тренировалась, когда наблюдался пик глюкокортикоида, в отсутствие dexamethasone. Инъекции кортикостерона во время периода, когда уровень глюкокортикоида был снижен, то происходила дестабилизация вновь образованных шипов, повторные инъекции высоких доз кортикостерона усиливали элиминацию уже существующих шипов, и любое воздействие нарушало работу на rotarod. Воздействие кортикостерона непосредственно на кору индуцировало быстрое образование шипов, это не поддавалось действию ингибитора транскрипции актиномицина D, но блокировалось с помощью mifepristone, антагониста type II кортикостероидного рецептора [(glucocorticoid receptor (GR)], подтверждая не связанную с транскрипцией регуляцию с помощью GR. Образование шипов коррелировало с повышенным фосфорилированием актин-стабилизирующей киназы LIMK1 и её субстрата cofilin, в коре необработанных мышей и у мышей, подвергнутых воздействию актиномицина D. Вызванное кортикостероном фосфорилирование LIMK1 или cofilin в первичных культурах нейронов устранялось, если подавляли GR. Кроме того, вызванное кортикостероном образование шипов отсутствовало у LIMK1^–/– мышей. Напротив, элиминация шипов после применения кортикостерона замедлялась, кумулятивный процесс, который ингибировался с помощью актиномицина D, но не затрагивался mifepristone. Прямое воздействие aldosterone, агониста type I кортикостероидного рецептора [mineralocorticoid receptor (MR)], увеличивало долю сокращения шипов, эффект, который блокировался с помощью одновременного воздействия актиномицина D. Как базовая, так и вызыванная обучением доля уменьшения шипов снижалась при применении spironolactone, MR aантагонистаt. Итак, эти находки подтверждают, что вызванное обучением образование шипов на дендритах обеспечивается с помощью GR- и kinase-зависимого механизма во время периодов, когда глюкокортикоид на пике, тогда как поддержание шипов и сохранение памяти нуждаются в периоде низкого уровня глюкокортикоида и обеспечивается с помощью отдельного MR- и transcription-зависмого механизма. CIRCADIAN RHYTHMS Time to Metabolize Wei Wong (3 January 2012) Sci. Signal. 5 (205), ec1. [DOI: 10.1126/scisignal.2002812] Stress at the Synapse: Signal Transduction Mechanisms of Adrenal Steroids at Neuronal Membranes Eric M. Prager and Luke R. Johnson (1 September 2009) Sci. Signal. 2 (86), re5. [DOI: 10.1126/scisignal.286re5] PERSPECTIVES STKE PERSPECTIVES Intracellular Glucocorticoid Signaling: A Formerly Simple System Turns Stochastic George P. Chrousos and Tomoshige Kino (4 October 2005) Sci. STKE 2005 (304), pe48. [DOI: 10.1126/stke.3042005pe48]

Молекулы адгезии также модулируют морфологию шипиков посредством регуляции актинового цитоскелета. Было показано, что такие молекулы вовлечены в долгосрочную память и формирование LTP. Эти наблюдения указывают, что трансмиссия глутамата и молекулы адгезии регулируют морфогенез нейронов, инициированный стимулированием, ведущим к LTP и долгосрочной памяти. Такие структурные изменения опосредуются и стабилизируются Rho GTPases и актиновым цитоскелетом. Полагают, что изменения в морфологии синапсов и стабилизация таких изменений участвуют в консолидации и персистировании памяти.

C. Liston, J. M. Cichon, F. Jeanneteau, Z. Jia, M. V. Chao, W.-B. Gan, Circadian glucocorticoid oscillations promote learning-dependent synapse formation and maintenance. Nat. Neurosci. 16, 698–705 (2013).

Обучение и память используют ремоделирование синапсов и нарушены при хронических стрессах. Однако, острая секреция стрессового гормона glucocorticoid улучшает обучение у мышей, способствуя образованию дендритных шипиков. Используя получение изображений in vivo после тренировки моторной кординации на rotating rod (rotarod) у мышей, с избыточной экспрессией green fluorescent protein (GFP) в сенсоромоторных пирамидальный нейронах, Liston et al. обнаружили, что обычные цикадные осцилляции в секреции glucocorticoid способствуют образованию и поддержанию шипов посредством разных механизмов. Осцидлляции глюкокортикоида были синхронными с циркадными часами, обнаруживаыя пик в активной фазе и падение в неактивной фазе. Образование шипов увеличивалось у мышей, тренируемых на rotarod в течение периода пика глюкокортикоида по сравнению с мышами, которых тренировали во время периода спада. Инъекции кортикостерона непосредственно после тренировки повышали формирование шипов в обеих группах, тогда как супрессия секреции эндогенного глюкокортикоида с помощью dexamethasone, синтетического глюкокортикоида, который не прохощдит через гемато-энцефалический барьер в используемой дозе, блокировала образование новых шипов в группе, которая тренировалась, когда наблюдался пик глюкокортикоида, в отсутствие dexamethasone. Инъекции кортикостерона во время периода, когда уровень глюкокортикоида был снижен, то происходила дестабилизация вновь образованных шипов, повторные инъекции высоких доз кортикостерона усиливали элиминацию уже существующих шипов, и любое воздействие нарушало работу на rotarod. Воздействие кортикостерона непосредственно на кору индуцировало быстрое образование шипов, это не поддавалось действию ингибитора транскрипции актиномицина D, но блокировалось с помощью mifepristone, антагониста type II кортикостероидного рецептора [(glucocorticoid receptor (GR)], подтверждая не связанную с транскрипцией регуляцию с помощью GR. Образование шипов коррелировало с повышенным фосфорилированием актин-стабилизирующей киназы LIMK1 и её субстрата cofilin, в коре необработанных мышей и у мышей, подвергнутых воздействию актиномицина D. Вызванное кортикостероном фосфорилирование LIMK1 или cofilin в первичных культурах нейронов устранялось, если подавляли GR. Кроме того, вызванное кортикостероном образование шипов отсутствовало у LIMK1^–/– мышей. Напротив, элиминация шипов после применения кортикостерона замедлялась, кумулятивный процесс, который ингибировался с помощью актиномицина D, но не затрагивался mifepristone. Прямое воздействие aldosterone, агониста type I кортикостероидного рецептора [mineralocorticoid receptor (MR)], увеличивало долю сокращения шипов, эффект, который блокировался с помощью одновременного воздействия актиномицина D. Как базовая, так и вызыванная обучением доля уменьшения шипов снижалась при применении spironolactone, MR aантагонистаt. Итак, эти находки подтверждают, что вызванное обучением образование шипов на дендритах обеспечивается с помощью GR- и kinase-зависимого механизма во время периодов, когда глюкокортикоид на пике, тогда как поддержание шипов и сохранение памяти нуждаются в периоде низкого уровня глюкокортикоида и обеспечивается с помощью отдельного MR- и transcription-зависмого механизма.

CIRCADIAN RHYTHMS

Time to Metabolize
Wei Wong (3 January 2012) Sci. Signal. 5 (205), ec1. [DOI: 10.1126/scisignal.2002812]

Stress at the Synapse: Signal Transduction Mechanisms of Adrenal Steroids at Neuronal Membranes
Eric M. Prager and Luke R. Johnson (1 September 2009)
Sci. Signal. 2 (86), re5. [DOI: 10.1126/scisignal.286re5]

PERSPECTIVES

STKE PERSPECTIVES
Intracellular Glucocorticoid Signaling: A Formerly Simple System Turns Stochastic
George P. Chrousos and Tomoshige Kino (4 October 2005)
Sci. STKE 2005 (304), pe48. [DOI: 10.1126/stke.3042005pe48]

STRUCTURAL PLASTICITY AND MEMORY RaphaelВ Lamprecht & JosephВ LeDoux Nature Reviews Neuroscience V. 5. в„– 1. Р . 45 -54 (2004)

STRUCTURAL PLASTICITY AND MEMORY
RaphaelВ Lamprecht & JosephВ LeDoux
Nature Reviews Neuroscience V. 5. в„– 1. Р . 45 -54 (2004)