В противоположность нарушениям контроля пролиферации, апоптоза, ангиогенеза и продолжительности жизни, клеточные механизмы, которые вызывают локальную инвазию и метастазирование опухолевых клеток, все ещё недостаочно изучены. Новые экспериментальные подходы позволяют идентифицировать различные типы изменений эпителиальной пластичности в опухолевых клетках в направлении fibroblastoid фенотипа, как критического события, которое происходит во время метастазирования, а многие молекулы и сигнальные пути кооперируют, чтобы запустить эти процессы.

Seeding and Propagation of Untransformed Mouse Mammary Cells in the Lung

Katrina Podsypanina, Yi-Chieh Nancy Du, Martin Jechlinger, Levi J. Beverly, Dolores Hambardzumyan, Harold Varmus
SCIENCE VOL 321 26 SEPTEMBER 2008, P. 1841
The acquisition of metastatic ability by tumor cells is considered a late event in the evolution of malignant tumors. We report that untransformed mouse mammary cells that have been engineered to express the inducible oncogenic transgenes MYC and KrasD12, or polyoma middle T, and introduced into the systemic circulation of a mouse can bypass transformation at the primary site and develop into metastatic pulmonary lesions upon immediate or delayed oncogene induction. Therefore, previously untransformed mammary cells may establish residence in the lung once they have entered the bloodstream and may assume malignant growth upon oncogene activation. Mammary cells lacking oncogenic transgenes displayed a similar capacity for long-term residence in the lungs but did not form ectopic tumors.

Большинство смертей при раковых опухолях у людей обусловлено метастазами, с помощью которых раковые клетки распространяются от первичной опухоли в новые места тела. Т.к. метастатические клетки д. успешно реализовать серию сложных ступеней, включая выживание в кровтоке и закрепление в окружении чужой ткани, то метастазы рассматривались как позднее событие в прогрессе раковых опухолей. Однако авт. показали, что метастатический процесс может начинаться раньше, чем об этом полагали ранее. Обычные мышиные клетки молочных желез были генетически изменены, чтобы сделать возможным экспериментальный контроль времени экспрессии онкогена, и инъецировлаи их в кровоток мышей. Неожиданно, в отсутствие экспрессии онкогена нормальные клетки молочных желез оказалисть способными путешествовать в и выживать в легких вплоть до 16 недель, хотя в них не был инициирован агрессивный рост вплоть до начала активации онкогена. Т.о., метастазы ммогут возникать в результате рассеивания нормальных (premalignant) клеток, которые остаются клинически молчащими вплоть до генетических изменений, вызывающих в них злокачественность.

Giampieri, S. et al.
Localized and reversible TGFbeta signalling switches breast cancer cells from cohesive to single cell motility.
Nature Cell Biology. 11, 1287–1296 (2009)
Article

Регуляция клеточной подвижности важна для метастатического обсеменения опухолевыми клетками из её первоначального местоположения через лимфатические и кровеносные сосуды. Передача сигналов Transforming growth factor-beta (TGFβ) — которая обеспечивается с помощью Smad транскрипционных факторов — усиливает клеточную подвижность и прогрессирование опухоли. Erik Sahai с коллегами сообщают о временной и локальной активации передачи сигналов TGFβ в клетках рака груди, это вызывает переключение с когезивного перемещения на подвижность одиночных клеток и способствует гематогенному метастазированию.

In vivo image of mammary carcinoma cells showing cancer cells in green, the lymphatic vessel in red and collagen in blue. Image courtesy of E. Sahai, Cancer Research UK London Research Institute, London, UK.

Получение прижизненных картин клеток карцинромы молочной железы показало, что лишь 5% of первичных опухолевых клеток подвижно и что они движутся или в одиночку или коллективно. Получение картин флюоресцентных репортерных генов показало, что TGFβ является активным преимущественно в одиночных клетках и что это коррелирует с ядерной локализацией SMAD2 и SMAD3, которые фосфорилируются в ответ на TGFβ и формируют комплекс с SMAD4, который накапливается в ядре. Интересно, что увеличение активности TGFβ не поддерживается в лимфатическом узле и легочных метастазах, указывая тем самым, что TGFβ активируется лишь временно.

Как же TGFβ затрагивает способ миграции опухолевых клеток? Опухолевые клетки, которые культивируются в присутствии TGFβ перемещаются как одиночные клетки вместо того, чтобы расти в колониях. Рассеивание клеток ингибируется нокдауном SMAD4, это указывает на роль TGFβ-обеспечиваемой транскрипции в определении спосба миграции. Используя анализ микромассивов авт. идентифицировали несколько генов, которые активируются в клетках, обработанных TGFβ. Было установлено, то эти гены выполняют разные роли в переключении с коллективного к одиночному перемещению.

Intravital imaging также показало, что экспрессия доминантно-негативного TGFβ рецепора в раковых клетках запускает переключение обратно к когезивному движению, тогда как избыточная экспрессия TGFβ способствует подвижности одиночных клеток. Это указывает на то, что TGFβ способствует подвижности одиночных клеток in vivo.

Клетки, лишенные передачи сигналов TGFβ и перемещающиеся коллективно м.могут роникать только в лимфатические сосуды и диссеминировать лимфатические узлы. Напротив, клетки постоянно с гипермактивной передачи сигналов TGFβ эффективно проникают в кровь, но не эффективны в образовании легочных метастазов, т.к. продолжительная передача сигналов TGFbeta ингибирует рост. Следовательно, временная активация TGFβ позволяет одиночным клеткам проникаить в кровьe, а его последующая инактивация делает возможным рост во вторичных местах.

FURTHER READING

Friedl, P. & Gilmour, D.
Collective cell migration in morphogenesis, regeneration and cancer.
Nature Rev. Mol. Cell Biol. 10, 445–457 (2009)
Article

Schmierer, B. & Hill, C. S.
TGFbeta–SMAD signal transduction: molecular specificity and functional flexibility.
Nature Rev. Mol. Cell Biol. 8, 970–982 (2007)
Article

DIVERSE CELLULAR AND MOLECULAR MECHANISMS CONTRIBUTE TO EPITHELIAL PLASTICITY AND METASTASIS
Stefan Grunert, Martin Jechlinge, Hartmut Beug
Nature Reviews Molecular Cell Biology 4, No 8, 657 -665 (2003); doi:10.1038/nrm1175

Links

DIVERSE CELLULAR AND MOLECULAR MECHANISMS CONTRIBUTE TO EPITHELIAL PLASTICITY AND METASTASISStefan Grunert, Martin Jechlinge, Hartmut BeugNature Reviews Molecular Cell Biology 4, No 8, 657 -665 (2003); doi:10.1038/nrm1175

Links

DIVERSE CELLULAR AND MOLECULAR MECHANISMS CONTRIBUTE TO EPITHELIAL PLASTICITY AND METASTASIS
Stefan Grunert, Martin Jechlinge, Hartmut Beug
Nature Reviews Molecular Cell Biology 4, No 8, 657 -665 (2003); doi:10.1038/nrm1175