Pattern Formation (Morphodynamic)
Формирование паттерна (Морфодинамика)

Mechanisms of pattern formation in development and evolution I.Salazar-Ciudad, J. Jernvall ana S.A. Newman Development V.130, P. 2027-2037, 2003
Рис.2,4. Комбинирование передачи сигналов морфогенеза. Индуктивный (сигнальный) и морфогенетический механизм м.б. скомбинированы, чтобы генерировать морфостатические механизмы, где индукция (красным) временно предшествует росту, продуцирующему финальные формы. Морфодинамические механизмы, напротив, интегрируют индуктивные и морфогенетические механизмы и часто довольно трудно разделить, т.к. индукция и финальное развитие формы являются конкурентными. * Схематически проиллюстрировано как морфостатические и морфодинамические механизмы отличаются своими variational свойствами. Простые изменения в росте ткани не сказываются на индукции (красным) и результирующем паттерне в морфостатической системе, т.к. затрагивается только рост инициально индуцированных территорий, что делает проявления слегка затупленные или заостренные. В морфодинамических механизмах небольшие изменения в росте м. менять индукцию новых территорий, давая в результате не толкько свойства притупленности или заостренности, но и полностью измененные паттерны. Морфостатические механизмы д. нуждаться в больших изменениях в индукции территорий, чтобы продуцировать сравнимые изменения, особенно в случае системы позиционной информации, где каждая новая территория должна нужэдаться в уникальном сигнале или сигнальных концентрациях. В целом м. предположить, что морфодинамические механизмы продуцируют более ощутимые морфологические исходы, чем морфостатические механизмы.	Эволюция метазоа обеспечила как фенотипическую сложность, так и онтогенетические механизмы, генерирующие такую сложность. Во время развития отдельные клетки становятся организмами, состоящими из множественных типов клеток, расположенных пространственно, создающих архитектурные комплексы и функциональные единства. Как такое распределение клеточных фенотипов ("клеточных состояний") достигается посредством пространственно-временной регуляции взаимодействий генов и поведений клеток, один из основных вопросов биологии развития. Развитие организмов обеспечивается с помощью онтогенетических механизмов. Под этими механизмами в данном обзоре понимаются взаимодействия генных продуктов и изменения в поведении клеток (таких как митозы, апоптоз, секреция молекулярных сигналов, клеточная адгезия, дифференцировка и т.д.), которые необходимы для и вызывают образование определенного расположения клеточных состояний в трехменом пространстве (т.е. паттерн, авт. оставляют понятие "форма" для пространственного расположения клеток без учета их состояний). В формальных терминах развитие организма м. рассматриваться как трансформация одного набора паттернов в др. набор паттернов. Объяснение причин формирования паттерна в эмбриональных примордиях нуждается в знании всех генов, эпигенетичесих детерминант (распределений, окружающих клетку и др. микросредовые условия у эмбриона) и их взаимодействий, необходимых для генерации такого паттерна из предыдущего паттерна. Причинность м.б. выявлена с помощью тестирования того, насколько хорошо онтогенетические механизмы предсказывают 'variational' свойства - границы потенциальных морфологических исходов. Теоретически развитие отличается по двум компонентам формирования паттерна (Wilkins, 2001). Во-первых, формирование паттерна с помощью механизмов межклеточной передачи сигналов (авт. обозначают это как индуктивные механизмы), дающих клетки с разными состояниями и разными пространственными взаимоотношениями за счет передачи сигналов в двух и трех измерениях в развивающихся плоскостных и солидных тканях, соотв. Во-вторых, механизмы, которые используют клеточное поведение, отличное от передачи сигналов (авт. обозначают это как морфогенетические механзмы), действуют на ранее сформированные паттерны, чтобы вызвать образование трехмерных тканей и органов. Морфогенетические механизмы изменяют простраственное распределение клеток без изменения их клеточных состояний. Морфогенетические и индуктивные механизмы действуют на всех стадиях развития. Индуктивные механизмы обычно вызывают онтогенетические изменени, которые продуцируют новые паттерны. Индукция является предварительным условием для развития. Однако, авт. полагают, что относительные временные соотношения, включая возможные совпадения, индуктивных и морфогенетических механизмов м.иметь основное значение для динамики развития и рангов потенциальных морфологических исходов, а , следовательно, центральное значение для понимания и развития и морфологической эволюции. Фактически термины "паттерн", "формирование паттерна" и "морфогенез" часто используются разными, невсегда соотв. способами. Ключевым аспектом данной работы является введение (или скорее приведение в соответствие) термина "морфодинамика" (в отличие от "мофростатики"), чтобы охарактеризовать сложные онтогенетические механизмы, в которых индуктивные и морфогенетические механизмы взаимодействуют др. с др. реципрокным образом. Необходимость новой концепции для наведения порядка в сложностях морфогенеза была высказана ранее, напр., Paul Weiss, чей учебник по биологи развития впервые был опубликован по нем. под названием Morphodynamik (Weiss, 1926), а на англ. Principles of Development (Weiss, 1939). Математик Rene Thom использовал сходную фразу "dynamics of form" в своем топологическом исследовании эмбриогенеза и биологии человека Structural Stability and Morphogenesis (Thom, 1975). A REPERTORY of BASIC DEVELOPMENTAL MECHANISMS Cell autonomous mechanisms Клеточно автономные онтогенетические механизмы участвуют в одном клеточном повдении: митозе. Клетки не взаимодействиют механически или с помощью сигналов (Рис. 1). Division of a heterogenous egg За небольшими исключениями (mammalian and some tubellarian clades) разные части яиц содержат разные белки или мРНК. Неуниформность в яйце м.б. результатом асимметрической сборки материалов из фолликулярных или питающих клеиток во время оогенеза или неуниформность наследуется всеми клетками (Gilbert, 2000; Muller, 2001). В некоторых случаях, как у Drosophila (Riechman and Ephrussi, 2001) ооцит формирует свой паттерн с помощью индуктивных взаимодействий с клетками в гонадах. Asymmetric mitosis Почти все клетки обладают некоторым типом внутренней полярности, обусловленной генными продуктамми или мРНК, распределенными в разных частях клетки, и оказывающейся инкорпорированной в разные дочерние клетки. Отличием от предыдущего механизма является то, что здесь генные продукты или мРНК асимметрично транспортируются в будущие дочерние клетки во время деления материнской клетки, тогда как в предыдущем случае такого транспорта не происхоит во время делений дробления. Ненслучайный паттерн м. возникать в результате аисмметричного митоза, если клетки занимают неизменные положения после деления. Асимметрические митозы обнаруживаются в ранних делениях дробления у многих групп, таких как нематоды ( Bowerman and Shelton, 1999), моллюски (Collier, 1997), ctenophores (Freeman, 1976) и аннелиды (Bissen, 1999), а также в поздних процессах, таких как формирование ЦНС у дрозофилы (Doe and Bowerman, 2001). В некоторых случаях передача клеточных сигналов также м. предопределять, какая дочерняя клетка получит определенный набор факторов (Doe and Bowerman, 2001). Internal temporal dynamics coupled to mitosis Временная циклическая экспрессия генов м. продуцировать паттерн, если осцилляции оказываются несовпадающими с клеточным делением. Циклическая экспрессиия генов м. возникать в результате закрытых цепочек молекулярных событий, которые запускают др. др последовательно ('принцип домино') или с помощью генетических сетей с наследуемой динамикой осцилляций ('принцип часов')(Murray and Kirschner, 1989). Если, когда клетки делятся и одна дочерняя клетка прекращает или перенастраивает свою временную динамику, то клетки м. приобретать разные состояния в зависимости от времени их митоза. Так, в случае асимметрических митозов необходимо неизменное позиционирование клеток, чтобы создавать неслучайные паттерны. Этот механиз предполагается при сегментации hirudean пиявок, oligochaets (Weisblat et al., 1994), насекомых с коротким зародышевым диском (Newman, 1993; Salazar-Ciudad et al., 2001b), при сомитогенезе позвоночных (Newman, 1993) и при формировании морфологических структур, таких как кончности и хвост с вовлечением роста "прогрессивной зоны" (Duboule, 1995). Экспериментальные доказательства этого механизма все еще ограничены, но у позвоночных показано, что экспрессия генов, вовлеченных в сомитогенез, обнаруживает осцилляторное поведение (Moroto and Pourquie, 2001). Inductive mechanisms Клетки м. влиять др. на др., секретируя диффундирующие молекулы, с помощью мембран-связанных молекул или с помощью химического купирования посредством щелевых соединений. Большое число механизмов, которые используют только эти онтогенетические функции, способно формировать паттерн. В индуктивных механизмах паттерн ткани меняется как прямое следствие изменения клеточного состояния. Это, в свою очередь, обусловливается процессингом или интерпретацией сигналов, посылаемых др. клетками. В определенных случаях, индуктивное формирование паттерна предполагает простую форму, которая является одноклеточной или тканевого типа и м. изменять состояние др. клетки или типа ткани, какими бы они оставались без взаимодействия, без морфологических проявлений, вытекающих из этого непосредственно. В др. случаях морфологические последствия сопровождают или следуют тесно за изменением состояния индуцируемой клетки-мишени. Примерами простого индуктивного механизма являются индукция мезодермы у амфибий с помощью материнских факторов, продуцируемых центром Nieuwkoop (Harland and Gerhardt, 1997), и коротко-действующей сигнальноой иерархии в бластуле echinoid, у которых орально-аборальная ось устанавливается с помощью сигналов от микромеров к макромерам, которые в свою очередь, передают сигналы мезомерам (Davidson et al., 2002). Др. пример включает генерацию градиентных паттернов продуктов генов типа gap в синтициальной бластуле дрозофилы, индуцируемых с помощью паттернов продуктов материнских генов и последующей индукции паттернов полос продуктов генов типа pair-rule, базирующемся на этих паттернах gap (Rivera-Pomar and Jackle, 1996). Большинство базовых индуктивных механизмов, по-видимому, основывается на иерархических генетических сетях (Salazar-Ciudad et al., 2000). В таких сетях территория (или одиночная клетка) м. передавать сигнал др. и эта вторая м. отвечать тем, что отсылает сигнал назад. Этот обратный сигнал, однако, не влияет на скорость или способность передачи сигналов первой территории. Индуктивные механихмы м. также базироваться на emergent генетических сетях, в которых клетки или территории посылают сигналы таким образом, что они влияют на ответы соседних клеток на такие сигналы (Salazar-Ciudad et al., 2000). Emergent генетические сети, которые представлены реакционно-диффузными механизмами (Turing, 1952; Meinhard and Gierer, 2000; Salazar-Ciudad et al., 2001a), включают также и др. механизмы, при которых клетки влияют др. на др. реципрокным образом, так как это используется в Notch-Delta сигнальной системе, лежащей в основе формирования паттерна скелета кончностей (Newman and Frisch, 1979; Miura and Shiota, 2000фби), формирования пигментного паттерна в крыльях бабочек (Nijhout, 2001), распределения почек перьев в коже птиц (Jiang et al., 1999; Prum and Williamson, 2002) и цветовые паттерны рыб (Kondo and Asai, 1995). Теоретические исследования показали, что иерархический и emergent механизмы вместе исчерывают возможности простых индуктивных механизмов (Salazar-Cudad et al., 2000) и изучены их varitional свойства (Salazar-Ciudad et al., 2001a). Morphogenetic mechanisms Ряд механизмов формирования паттерна использует клеточное поведение, иное чем передача сигналов (хотя передача сигналов м.б. активной на предыдущей стадии). Эти механихмы меняют паттерн за счет изменения формыю Это м. идентифицировать как механизм, который изменяет относительное расположение клеток в пространстве без влияния на их состояние. Directed mitosis Внутриклеточные и внеклеточные сигналы м. затрагивать направление митотического веретена. Как только митотическое веретено предопределит направление, новые клетки будут принудительно позиционированы в специфические места. ЦНС дрозофилы, напр., формируется с помощью дорсально направленного почкования презумптивных нейробластов из эктодермы (Broadus and Spana, 1999). Это продуцирует два кордона нейробластов, которые распространяются продольно в вентральной части эмбриона. Асимметричные митозы и индуктивные сигналы участвуют в детерминации, какие клетки станут нейробластами, но их локализация безусловно предопределяется с помощью контроля ориентации митотического веретена. Внешние индуктивные сигналы, как было показано, направляют митотическое веретено в первых делениях у C.elеgans (Goldstein, 2000) и у пиявок (Bissen, 1999). У ctenophores формирование целой бластулы осуществляется благодаря точной регуляции ориентации митотического веретена (Freeman, 1976). Differential growth Изменение паттерна м. возникать, если в уже существующем паттерне клетки с различными состояниями делятся с разными скоростями. Тогда новый паттерн зависит от предыдущего, относительной скорости и направлений митозов и от др. эпигнетических факторов, таких как адгезия между клетками и влияния окружающего матрикса. Один из таких примеров - возникновение, поддержание и затухание ростовой пластинки во время формирования длинных костей у позвоночных (Sandell and Adler, 1999). Apoptosis Паттерн м.б. трансформирован в другой, если некоторые из клеток подвергаются апоптозу. Апоптоз м.б. зависим от клеточного клонирования или запускается за счет взаимодействия или устранения взаимодействия с окружающими клетками (Meier et al., 2000). Хотя апоптоз в первом примере является клеточно автономной функцией, результаты формирования нового паттерна будут зависеть от существования и расположения окружающих клеток. Ассоциированный онтогенетический механизм является т. обр., скорее морфогенетическим, чем клеточно автономным. Широкий круг онтогенетических процессов зависит от апоптоза, включая тракт оттока и клапаны сердца (Poelman et al., 2000), развитие нейральных дуг (circuitry) в головном мозге (Kuan et al., 2000) и вычленение пальцев во время развития конечностей у позвоночных (Срут and Zhao, 1998). В частности, было показано, что финальная форма межпальцевых мембран зависит от величины апоптоза в таких мембранах (Gafian at al., 1998). Migration Клетки м. перестаивать свое относительное положение без изменения своих состояний просто за счет миграции. Миграция м.б. случайно направленной, случайной, но ускоряемой подходящими химическими сигналами ("хемокинами") или м. иметь преимущественное направление относительно химического градиента ("хемотаксис") или нерастворимым субстрантным градиентом ('haptotaxis'). Так, миграция клеток мезэнцефалического нейрального гребня у мышей, по-видимому, конитролируется частично хемотактической реакцией на члены семейства FGF ростовых факторов (Kuboto and Ito, 2000), то миграция клеток нейрального гребня туловища у эмбрионов кур, по-видимому, зависит от более случайных механизмов дисперсии (Erickson, 1988). Миграция предмышечных клеток в развивающиеся конечности позвоночных регулируется как хемокинами, так и хемотактическими реакциями на фактор роста гепатоцитов (Lee et al., 1999). Независимо от миграторного механизма специфичность исхода будет в целом контролироваться и адгезивной средой мест предназначения (Lallier et al., 1994). Differential adhesion Слипчивость клеток является предопределяющим свойством у многоклеточных организмов. Она необходима для клточных форм, дифференцировки и миграции. Большое, но ограниченное число изменений паттерна м.б. получено в тканях с помощью составляющих клеток, экспрессирующих различные адгезивные молекулы или одни и те же молекулы на разных уровнях. Дифференциальная адгезия м. заставлять субпопуляции клеток рассортироваться в отдельные группы. В солидных эпителиоидных тканевых компартментах м. возникать прямые или искривленные границы или включая или включая др. др. в зависимости от величины адгезивных отличий (Steinberg, 19096). Если слипчивость экспрессируется неуниформно на поверхности индивидуальных поляризованных клеток, то внутренние пространства или просветы м. формироваться в солидной ткани (Newman and Tomasek, 1996). В плоскостном эпителии, полярная экспрессия адгезии вместе с дифференциальной адгезией субпопуляций м. продуцировать инвагинации, эвагинации, плакоды и образование цист (Newman, 1998). Конвергентное расширение, перестройка формы тканевых масс во время гаструляции, которая включает клеточные интеркаляции (Keller et al., 2000), м.б. также объяснена с помощью энергии минимизации в популяциях анизотропных клеток (Zajac et al., 2000), особенно тех, которые обладают планарной клеточной полярностью (Mlodzik, 2002). В хорошо изученных случаях некоторые из этих процессов также вовлекают митозы или клеточные контракции., но это не сторого обязательно. Дифференциальная слипчивость и клеточная полярность или анизотропия являются в принципе достаточными для достижения этих морфологических исходов. Нарушение адгезии является также финальной ствпенью в ряде трансформаций, известных как эпителиально-мезенхимные и мезенхимно-эпителиальные переходы. Напр., первый происходит во время развития нейрального гребня (Le Dourian and Kalcheim, 1999) , а второй происходит во время формирования почечных канальцев (Davies and Bard, 1998). Contraction Контракция индивидуальных клеток обеспечивается с помощью акто-миозиновых комплексов и м. оказывать морфогенетические эффекты на соседние клетки и ткани как целое. Контракция ткани во время развития, как полагают, запускакт изменения формы и предопределяет характер морфологических исходов (Beloussov, 1998). Контракция распространяется по эпителиальной ткани за счет непосредственного физического прикрепления, а в мезенхимной ткани за счет внеклеточного матрикса. В плоскостном эпителии контракция м. также приводить к выпучиванию и тем самым к инвагинации или эвагинации (Newman, 1998). Следует учесть и роль миокардиальной контракции в трабекуляции развивающегося сердца (Taber and Zahalak, 2001). Matrix swelling, deposition and loss Клетки мезенхимной и соединительной ткани окружены и разделены полу-плотным или плотным внеклеточным матриксом. Изменения паттерна м.б. обусловлены увеличением гидратации или разбухания предсуществующего матрикса, увеличением количества матрикса, разделяющего клетки или деградацией матрикса. Во время развития глаз птиц первичная строма роговицы набухает в ожиданиит инвазии ее мезенхимными клетками с периферии (Hay, 1980). Это набухание контролируется тканеспецифическим, онтогенетически регулируемым протеолизом коллагена IX (Fitch et al., 1998). Хондрогенез конечностей позвоночных является примером онтогенетического процесса, при котором клеточная пересторойка происходит как результат отложения матрикса. Сюда происходит дисперсия вновь дифференцированных хондроцитов внутри компактных предхрящевых мезенхимных конденсатов и последующее уплощение более периферической мезенхимы в перихондрий (Hall and Miyake, 2000). Онтогенетически регулируемая дегенерация матрикса, в частности компонентов базальной мембраны, обладает способностью изменять позиционные взаимоотноешения клеток. Такие изменения важны для запуска новых онтогенетических событий, напр., во время гаструляции морского ежа (Vafa et al., 1996) и морфогенеза молочных желез (Werb et al., 1996). VARIATIONAL PROPERTIES of the BASIC DEVELOPMENTAL MECHANISMS Три категории основных онтогенетических механизмов, описанных выше, имеют свои характерные variational properties, это способность генерировать новые морфологические исходы, если элемент механизма был изменен. Автономные механизмы используются в основном при раннем развитии и способны продуцировать множество вариаций паттерна. Это из-за того, что степень, с которой внутренняя клеточная пространственная асимметрия м.б. использована для нахождения определенных клонов, ограничена. Сходным образом, купирование (coupling) внутренней временной динамики c митозом, ограничено количеством и расположением типов клеток, которые м.б. генерированы с помощью ограничений внутренне присущей продолжительности клеточного цикла относительно продолжительности для любых внутренних часов клеточныx состояний (Newman, 1993; Salazar-Ciudad et al., 2001b). Varitional свойства индуктивных механизмов обсуждались ранее (Salazar-Ciudad et al., 2000; 2001a). Вкратце, для одного и того же количества молекулярной изменчивости индуктивных механизмов, которые содержат само-организующий компонент ('emergent'), обычно продуцируют все более и более комплексов, паттернов, чем те, что организуются иерархическим способом. В противоположность emergent механизмам, при которых сходным образом конструируются сети м. генерировать очень различные паттерны, иерархические механизмы базируются на сходных генных сетях имеющих тенденцию генерировать паттерны, которые сходны один с др. Более того, сложные паттерны трудно трудно получить с помощью иерархических сетей: в общем, иерархические сети, способные продуцировать особенно сложный паттерн, должны содержать намного больше генов и намного больше соединений в себе, чем emergent сети, способные продуцировать тот же паттерн. Эти характеристики выявляют более сложные взаимоотношения между фенотипом и генотипом при emrgent механизмах, чем при иерархических механизмах. Variational свойства морфогенетических механизмов также широко обсуждались (Newman and Muller, 2000; Beloussov, 1988; Albrech, 1982; Oster and Alberch, 1981). Морфогенетические механизмы, обнаруживающие строгую зависимость от эпигенетического контекста и изменений их молекулярных компонентов или микроусловий, м. иметь драматические фенотипические эффекты. Морфогенетические механизмы, более того, часто вовлекают механические взаимодействия между клетками и внкелточным матриксом. Это указывает на то, что их исход зависит от таких аспектов развивающейся системы как материальные скойства (напр., вискоэластичность, когезивность) клеток и внеклеточного матрикса или их пространственного распределения (Newman and Muller, 2000). В частности, ткани и внеклеточный матрикс м. отвечать очень по-разному на стрессы, в зависимости от их формы и относительной ориентации стрессов, для которых они предназначены (Beloussov, 1998). COMBINING INDUCTIVE AND MORPHOGENETIC MECHANISMS В отличие от самых ранних стадий развития, когда среди очень немногих клеток часты автономные механизмы развитие является composite из во времени и пространстве упорядоченных индуктивных и морфогенетических механизмов. Это возможно двумя различными путями. Обычно считается, что индуктивные механизмы действуют первыми, чтобы сформировать группы клеток с эквивалентными состояниями генной экспрессии, напр., экспрессии одних и тех же транскрипционных факторов. Затем этот набор клеток, которые авт. обозначают как 'gene expression territory', подвергается действию одного или нескольких морфогенетических механизмов. [Авт. сознательно избегают уже используемого термина "морфогенетическое поле" (Sander, 1994) или 'equivalence group' (Stent, 1985), которые в отличие от территорий генной экспрессии вкладывают некоторое понятие и о проспективной судьбе клеток]. Авт. называют этот класс композитных механизмов, с помощью которых впервые устанавливается патерн генетических территорий, а возникающие в результате ткани подвергаются последующему изменению формы, morphostatic (Рис. 2). Morphodynamic механизмы напротив используют индуктивные и морфогенетические механизмы одновременно (Рис. 2). Т.о., формы генетических территорий изменяются (посредством морфогенеических механизмов) в то же самое время, т.к. некоторые генетические территории участвуют в индуктинвых взаимодействиях, посылая и получая молекулярные сигналы. Это вызывает постоянные изменения в наборе клеток (и в их пространственном распренделении), получающих данную концентрацию сигнала. Формы этих получающих сигналы территорий зависят от формы посылающих территорий, а также от формы территорий, экспрессирующих соотв. рецепторы, и от расстояний и относительной ориентаций територий обоих типов (Рис. 3). Логика этих двух типов композитных механизмов полностью различна. В морфодинамических механизмах функционирование морфогенетических механизмов и индуктивных механизмов причинно взаимозависимо, так что изменения в генетической компоненте морфогенетического механизма (или в микросредовых детерминантах развивающейся формы) м. влиять на локализацию и формы территорий, посылающих и получающих сигналы, и тем самым вызывать большие изменения в финальном паттерне. В морфостатических механизмах такая взаимозависимость отсутствует; генетические изменения в иорфогенетическом механизме или средой управляемые изменения формы будут, в целом, оказывать только ограниченный эффект на финальную форму. Степень, с которой морфогенетические механизмы действуют синхронно с индуктивными механизмами и будет предопределять, будет ли композитный онтогенетический механизм морфостатическим или морфодинамическим. Т.к. существует градация между двумя категориями, то большинство онтогенетических исходов продуцируется с помощью механизмов, которые четко подходят под одно или др. описание. Implications at cellular level Как отвечают клетки внутренне на получаемые сигналы, чтобы скоординировать свое поведение и создать когерентный паттерн трансформаций, представляет значительный интерес для биологии развития. Очевидно, что морфодинамические и морфостатические механизмы будут иметь разные приложения по своей внутренней логике, используемой клетками для формирования паттернов. Во время развития клетки постоянно посылают и воспринимают молекулярные сигналы. Сеть транскрипционных факторов и трансдукционных молекул внутри клетки интегрирует клеточную предыдущую историю с получаемыми сигналами и затем меняет поведение клетки. Трансдукция получаемых молекулярных сигналов запускает в клетках-мишенях продукцию сигналов, структурных или катаболических молекул (Montross et al., 2000; Carnae et al., 1996), апоптоз (Su et al., 2001; Barlow et al., 1999;; Ferrari et al., 1998), митозов (Hu et al., 2001; Cecchi et al., 2000; Salser and Kenyon, 1996), экспрессию или репрессию клеточных рецепторов (Panchison et al., 2001; McPherson et al., 2000) и/или изменения в контрактильности или адгезивности клеток (Wacker et al., 2000; Lincecum, 1998; Packer et al., 1997; Jones et al., 1992). В морфостатических механизмах клетка однажды приобретает новое клеточное состояние благодаря сигналам (состояние, которое зависит от получаемого сигнала и от предыдущей клеточой истории развития) и следует автономной временной программе поведенческих изменений, которые специфицируются в основном за счет транскрипционных факторов, экспрессируемых в данный момент. Т.к. пространственная конфигурация сигналов м.б. установлена как с помощью emergent, так и иерархических индуктивных механизмов, то признаком морфостатического механизма является не отсутствие реципрокных клеточных взаимодействий в генерации этой конфигурации, а скорее причинное разграничение между запускающими сигналами и клеточными поведеническими реакциями на такие сигналы. Аналогия позиционной информации (Wolpert, 1969; 1989) в соответствии с которой клетки приобретают свою судьбу в результате воздействия разных концентраций сигнальных молекул, является одним из примеров морфостатического механизма. Разные онтогенетические исходы возникают не в результате различий в механизмах, с помощью которых генетические территории приобретают свои формы, а в результате различных интерпретаций этой позиционной информации. Природа этой интерпретации неспецифицирована, но как полагает Вольперт морфогенетические механизмы действуют после и субординированно по отношению к индуктивным механизмам (Wolpert, 1989), ясно, что интерпретация представляет собой некоего сорта автономную генетическую программу. Пространственно-временная координация клеточных поведений, необходимая для развития, является, как полагают, результатом автономного использования каждой клетокой своей собственной генетической программы, специфицированной с помощью окружающих индуктинвых сигналов, в данном случае, локальной концентрации химического градиента. Морфодинамические механизмы не требуют точной интерпретации сигнальных концентраций или временных генетических программ для каждой клетки. Вместо этого сложные паттерны возникают благодаря коллективной пространственно-временной координации клеточных поведений в ходе одновременных передач сиганалов клетками и изменений форм. Клеткам нельзя приказать следовать программе, они скорее всего движутся вдоль онтогенетической траектории в результате непрерывных взаимодействий с меняющимися молекулярно-геометрическими микроусловиями. В каждый момент клетка регистрирует поведенческие изменения, базирующиеся на сети транскрипционных факторов и молекулах сигнальной трансдукции, ею экспрессируемых, и сигналах, ею воспринимаемых. Клеточные реакции в каждый данный момент м.б. относительно простыми (хотя в дальнейшем они м. иметь сложные последствия). В морфодинамических механизмах это не единственное, что происходит внутри отвечающей клетки, и это важно. "Промежуточный фенотип" в каждый данный момент также причинно обусловлен: формой и относительными расстояниями и ориентациями индуцирующих и индуцируемых территорий. Т.о., когда индуктивные взаимодействия происходят между двумя территориями, то то важно знать не только как этот сигнал интерпретируется воспринимающими клетками, но и также то, что формирует индуктивне и воспринимающие территории и как они изменяются в трехмерном пространстве в результате действия морфогенетических механизмов. Несколько экспериментальных примеров иллюстрируют эту точку зрения. Developmental evidence Brain development Развитие головного мозга у позвонвочных подразделено на территории, экспрессирующие специфические адгезивные молекулы и транскрипционные факторы (Rubenstein et al., 1998). Специфичесские сигнальные молекулы, экспрессируемые на границах территорий, участвуют в паттернировании головного мозга. Рах6 является транскрипционным фактором, затрагивающим экспрессию адгезивных молекул, в головном мозге мышей на стадиях Е9.0-Е12.5 (Stoykova et al., 1997). Этот белок экспрессируется на границах территорий, где нейроэпителий формирует складки (Grindley et al., 1997) Pax6 мутанты обнаруживают морфологические аномалии, возникающие на этих стадиях развития, связанные частично с неспособностью формировать такие складки, увеличением границ между двумя просомерными сегментами диэнцефалона и изменениями относительных размров просомеров (Grindley et al., 1997; Warren and Price, 1997). Это аномальное складкообразование возникает в результате и изменяет относительное пространственное положение границ территорий и таким образом генов, экспрессируемых ими. Существует реципрокность между изменениями форм и изменениями паттенов генной экспрессии, что делает этот процесс морфодинамическим (Grindley et al., 1997). Диффундирующие сигнальные молекулы Shh и Wnt7b экспрессируются в областях развивающегося головного мозга, измененного с помощью мутации Рах6 (Epstein et al., 1999; Grinley et al.,1997; Warren and Price, 1997). Оба затрагивают пролиферацию, а Wnt7b затрагивают также адгезию (brault et al., 2001). Из-за эффектов Wnt7b и Shh на пролиферацию и адгезию территории, затрагиваемые этими факторами, подвергаются постоянным изменениям формы. Но в некоторых случаях территории, затрагиваемые Shh и Wnt7b, являются также территориями, которые экспрессируют факторы. Следствием является то, что Рах6 мутанты обнаруживают нетривиальные изменения в пространственных паттернах экспрессии сигнальных генов, скоординированные с и неотделимые (inextricable) от морфологических эффектов, связанных с неправильным складкообразованием. Трехмерный контекст (напр., форма), внутри которой действуют морфогенетические механизмы на одной стадии у мутантов Рах6 и очевидно в нормальном головном мозге, т.обр. выполняют причинную роль в детерминации паттерна на поздних стадиях. В отличие от онтогенетических исходов морфостатических механизмов, которы м.б. схематизированы как двухступенчатый процесс, в котором установление нового клеточного паттерна ведет последовательно к новой форме во время изменений развития головного мозга в форму и паттерн, реципрокно ведущих один другого морфодинамическим способом. Mammalian tooth development Многие доказательства указывают на то, что развитие зубов использует морфодинамические механизмы. Зубы у млекопитающих обладают сложной морфологией, связанной с различным расположением и формами выступов (cusps). Зубные коронки состоят из лежащей поверх эмали, продуцируемой зубной мезенхимой. Во время развития, перед формированием эмали и дентина формируются формы зубов за счет неравномерного роста и складкообразования внутреннего эмалевого эпителиально-мезенхимного интерфейса (Butler, 1956; Jernvall and Thesleff, 2000). Образование cusps начинается на их кончиках и это обеспечивается эпителиальными сигнальными центрами, эмалевыми узелками. Клетки эмалевых узелков непролиферативны, хотя они экспрессируют сигнальные молекулы, такие как FGFs и Shh (Jernvall and Thesleff, 2000), которые стимулируют пролиферацию и выживаемость областей, окружающих эмалевые узелки. Образование эмалевых узелков и выступов (cusps) в целом последовательное и происходит одновременно с передачей сиогналов, связанных с образованием эмалевых узелков (Jernvall et al., 1998) и ростом выступов (Jernvall et al., 1994; Kettunen et al., 2000). Т.обр., относительная локализация узелков изменчива, т.к. они посылают сигналы. Зубы скорее всего развиваются морфодинамическим способом, т.к. индукция морфогенеза происходит в то же самое время и взаимозависимо. Более того, не существует молекулярных препаттернов, проявляющихся в финальных паттернах зубных выступов, или уникальных генов или комбинаторных кодов для отдельных выступов (Jernvall and Thesleff, 2000). Этого типа доказательства м.б. показательными для морфостатических механизмов и м. также указывать на то, что индивидуальные выступы д.б. относительно свободными в изменчивости своих размеров независимо один от др. Однако, variational свойства выступов (cusps) внутри зуба показывают, что присутствие и размер последнего образующегося выступа зависит от положения и размеров раннее развившихся выступов (Jernvall, 2000). Это подтверждает, что образование эмалевых узелков и передача молекулярных сигналов зависят от и реципрокно связаны с предсуществующей морфологией, это согласуется с морфодинамическими механизмами. Реципрокность формирования молекулярного паттерна и морфогенеза обнаруживается у мышей мутантов Tabby в виде нарушений размера и общей степени предачи сигналов эмалевыми узелками (Pispa et al., 1999), что ведет к образованию не только зубов меньших размеров, но и к глобальному изменению формы. Морфодинамический механизм образования зубов тестировался с использованием математического моделирования (Salazar-Ciudad and Jernvall, 2002). Эта морфодинамическая модель только одна содержит существенные компоненты известных молекулярных взаимодействий и их эффекты на рост, она способна предсказать как ход формообразования зубов, так и динамики паттернов генной экспрессии. Более того, простые изменения параметров модели способны воспроизводить известные эволюционные изменения в флорме зубов, подтверждая, что морфодинамические механизмы м. способствовать эволюционному разнообразию. Внутренне присущий способ, с помощью которого развивающаяся форма зубов изменяет диффузию и локальную концентрацию молекулярных сигналов в этой морфодинамической модели подтверждает, что предсказание фенотипических эффектов молекулярных манипуляций очень затруднительно без математических подходов и знаний о развивающейся морфологии. Конечно не все онтогенетические процессы связаны с морфодинамическими механизмами. В развивающихся конечностях позвоночных, напр., паттерн скелетных элементов специфицируется индуктиными механизмами до появления предхрящевых мезенхимных конденсатов (Wolpert and Hornbruch, 1990); Dudley et al., 2002), последние будучи первыми морфологическими изменениями вычленяющими скелетную ткань от несклететной ткани и вызывющими морфогенетический механизм (Newman and Tomasek, 19996). Хотя индуктивные и морфогенетические механизмы, действующие ранее или позднее, предопределяют форму зачатка конечности и определяют формы индивидуальных элементов, онтогенетический механизм, который генерирует основной скелетный паттерн из гомогенно распределенных мезенхимных клеток, является морфостатическим. EVOLUTIONARY IMPLICATIONS Формы территорий, которые морфостатические механизмы способны продуцировать оказываются ограничены теми, сгенерированными отдельно с помощью индуктивных и морфогенетических механизмов или с помощью морфогентических трансформаций, территориями, сформированными с помощью индуктинвых механизмов. Дополнительно, морфодинамические механизмы м. продуцировать все формы территорий, возникающих из всех возможных пространственных взаимодействий всех возможных форм, прдуцируемых с помощью морфостатических и индуктивных механизмов (Рис. 3). Причина этого в том, что когда имеет место высвобождение сигналов, то в любом случае, из территорий данной формы и размера, как в зависимости от расстояний диффузии от таких территорий, так и трехмерных форм территорий, м. вызываться экстенсивная изменчивость пространственного паттерна клеток, воспринимающих эти сигналы. Морфодщинамичесекий и морфостатический механизмы м. использовать одни и те же базовые индуктивные и мофрогенетические механизмы и тем самым одну и ту же генетичскую информацию. Следовательно, морфодинамические механизмы м. продуцировать дополнительные формы без дополнительной генетической информации. Т.о., морфодинамические механизмы м. использовать пространственную эпигенетическую информацию (т.е. форму и относительные ориентации территорий, посылающих и воспринимающих сигналы), присутствующиую во вновь возникающем (emerging) фенотипе в каждый момент развития, чтобы изменить последующее развитие, такие механизмы обнаруживают зависимость от "промежуточного фенотипа". Это свойство позволяет системам развития, которые используют морфодинамические механизмы, генерировать больше фенотипических вариаций при меньшем количестве молекулярных вариаций, чем морфостатические механизмы. В дополнение к промежуточному фенотипу формирующегося паттерна, паттерны в отстальной части эмбриона м. также испытывать влияние морфодинамических механизмов. Т.обр., морфодинамические механизмы, действующие в контексте более сложных фенотипов м. облегчать появление морфологических инноваций. Это м. закрепляться онтогенетически, там, где большое разнообразие форм (напр., зубы или конволюции нейрокортекса), м. генерироваться с использованием того же самого набора механизмов в слегка отличных онтогенетических контенстах, или филогенетически, там, где небольшие генетические изменения м. приводить к значительным эволюционным изменениям. Интегрированная природа сигнальных и морфогенетических аспектов развития вызывает морфодинамические механизмы, чтобы предписать более сложные взаимоотношения между генотипом и фенотипом. Зависимость онтогенетических исходов от промежуточных фенотипов в таких механизмах делает чувствительными к малым молекулярным изменениям, чтобы давать относительно большие фенотипические эффекты в некоторых случаях не не давать эффектов в др (Рис. 3, 4). Т.к. типичный морфодинамический механизм не обязательно д.б. более профильным в генерации паттернов, чем типичный морфостатический механизм, то ранги (т.е. разнообразие (diparity)) разных паттернов, потенциально продуцируемых данным морфодинамическим механизмом, будут обычно шире (Рис. 4). Напротив, во многих случаях генетических изменений не обнаруживается фенотипических эффектов при морфодинамических механизмах (Рис. 3В). В этом смысле морфодинамические механизмы являются и разнообразными и онтогенетически ограниченными. Напротив, при морфостатических механизмах большинство генетических изменений вызывают малые фенотипические эффекты (Рис. 4) и часто обнаруживаются паттерны, промежуточные между любыми двумя отдельными паттернами. По сравнению с морфостатическими морфодинамические механизмы более часто вовлекаются в генерацию морфологических инноваций во время эволюции, т.к. ранги форм, которые м.б. получены при том же самом количестве молекулярных вариаций, больше. Для большинства паттернов генетически наиболее подходящими механизмами являются морфодинамические. При них небольшие изменени я в генном продукте м. давать высоко нелинейные эффекты, которые будут продуцировать новые морфологические структуры. Ранее считалось, что в ходе эволюции онтогенетические паттерны, продуцируюемые с помощью emergent морфостатического механизма, м. персистировать, т.к. механизм, с помощью которого паттерн генерируется, вовлечен в иерархический механизм (Newman, 1993; Salazar-Ciudad et al., 2001a;b). Аналогичным способом прогрессивные частичные замены во время эволюциии морфодинамических механизмов с помощью морфостатических механизмов м. продуцировать более тонко настраиваемые фенотипические вариации. Др. словами, м.б. продуцированы более продолжительные фенотипические вариации. Кроме того более простые взаимоотношения между фенотипом и генеотипом позволяют им продуцировать такие изменения относительно быстро. Эти два свойства, по-видимому, адаптивны для паттернов при сильном стабилизирующем отборе. Такие замены морфодинамических на морфостатические механизмы будут скорее всего нуждаться во многих поколениях и м. в целом не достигать завершения, т.к. во многих случаях они м.б. эволюционно адаптивными для продукции того же самого паттерна с помощью двух разных мехаизмов особенно, если они имеют разные variational свойства (Nowak et al., 1997)]. В целом морфологические инновации появляются более часто в позднем развитии, т.к. они менее склонны нарушать глобальные онтогенетические процессы на этих стадиях (Riedl, 1978). Следовательно, морфодинамические механизмы будут обнаруживаться более часто в позденм развитии, где помимо уже существующих комплексов промежуточные фенотипы будут позволять им продуцировать вариации и т.обр. легче отвечать на давление отбора. Напротив, на ранних стадиях развития, которые имеют большее эволюционное время изменений, морфостатические механизмы м. становиться наложенными на и в некоторых случаях замещать морфодинамические механизмы.

Эволюция метазоа обеспечила как фенотипическую сложность, так и онтогенетические механизмы, генерирующие такую сложность. Во время развития отдельные клетки становятся организмами, состоящими из множественных типов клеток, расположенных пространственно, создающих архитектурные комплексы и функциональные единства. Как такое распределение клеточных фенотипов ("клеточных состояний") достигается посредством пространственно-временной регуляции взаимодействий генов и поведений клеток, один из основных вопросов биологии развития.

Развитие организмов обеспечивается с помощью онтогенетических механизмов. Под этими механизмами в данном обзоре понимаются взаимодействия генных продуктов и изменения в поведении клеток (таких как митозы, апоптоз, секреция молекулярных сигналов, клеточная адгезия, дифференцировка и т.д.), которые необходимы для и вызывают образование определенного расположения клеточных состояний в трехменом пространстве (т.е. паттерн, авт. оставляют понятие "форма" для пространственного расположения клеток без учета их состояний). В формальных терминах развитие организма м. рассматриваться как трансформация одного набора паттернов в др. набор паттернов.

Объяснение причин формирования паттерна в эмбриональных примордиях нуждается в знании всех генов, эпигенетичесих детерминант (распределений, окружающих клетку и др. микросредовые условия у эмбриона) и их взаимодействий, необходимых для генерации такого паттерна из предыдущего паттерна. Причинность м.б. выявлена с помощью тестирования того, насколько хорошо онтогенетические механизмы предсказывают 'variational' свойства - границы потенциальных морфологических исходов.

Теоретически развитие отличается по двум компонентам формирования паттерна (Wilkins, 2001). Во-первых, формирование паттерна с помощью механизмов межклеточной передачи сигналов (авт. обозначают это как индуктивные механизмы), дающих клетки с разными состояниями и разными пространственными взаимоотношениями за счет передачи сигналов в двух и трех измерениях в развивающихся плоскостных и солидных тканях, соотв. Во-вторых, механизмы, которые используют клеточное поведение, отличное от передачи сигналов (авт. обозначают это как морфогенетические механзмы), действуют на ранее сформированные паттерны, чтобы вызвать образование трехмерных тканей и органов. Морфогенетические механизмы изменяют простраственное распределение клеток без изменения их клеточных состояний.

Морфогенетические и индуктивные механизмы действуют на всех стадиях развития. Индуктивные механизмы обычно вызывают онтогенетические изменени, которые продуцируют новые паттерны. Индукция является предварительным условием для развития. Однако, авт. полагают, что относительные временные соотношения, включая возможные совпадения, индуктивных и морфогенетических механизмов м.иметь основное значение для динамики развития и рангов потенциальных морфологических исходов, а , следовательно, центральное значение для понимания и развития и морфологической эволюции. Фактически термины "паттерн", "формирование паттерна" и "морфогенез" часто используются разными, невсегда соотв. способами.

Ключевым аспектом данной работы является введение (или скорее приведение в соответствие) термина "морфодинамика" (в отличие от "мофростатики"), чтобы охарактеризовать сложные онтогенетические механизмы, в которых индуктивные и морфогенетические механизмы взаимодействуют др. с др. реципрокным образом. Необходимость новой концепции для наведения порядка в сложностях морфогенеза была высказана ранее, напр., Paul Weiss, чей учебник по биологи развития впервые был опубликован по нем. под названием Morphodynamik (Weiss, 1926), а на англ. Principles of Development (Weiss, 1939). Математик Rene Thom использовал сходную фразу "dynamics of form" в своем топологическом исследовании эмбриогенеза и биологии человека Structural Stability and Morphogenesis (Thom, 1975).

A REPERTORY of BASIC DEVELOPMENTAL MECHANISMS

Cell autonomous mechanisms

Клеточно автономные онтогенетические механизмы участвуют в одном клеточном повдении: митозе. Клетки не взаимодействиют механически или с помощью сигналов (Рис. 1).

Division of a heterogenous egg
За небольшими исключениями (mammalian and some tubellarian clades) разные части яиц содержат разные белки или мРНК. Неуниформность в яйце м.б. результатом асимметрической сборки материалов из фолликулярных или питающих клеиток во время оогенеза или неуниформность наследуется всеми клетками (Gilbert, 2000; Muller, 2001). В некоторых случаях, как у Drosophila (Riechman and Ephrussi, 2001) ооцит формирует свой паттерн с помощью индуктивных взаимодействий с клетками в гонадах.

Asymmetric mitosis
Почти все клетки обладают некоторым типом внутренней полярности, обусловленной генными продуктамми или мРНК, распределенными в разных частях клетки, и оказывающейся инкорпорированной в разные дочерние клетки. Отличием от предыдущего механизма является то, что здесь генные продукты или мРНК асимметрично транспортируются в будущие дочерние клетки во время деления материнской клетки, тогда как в предыдущем случае такого транспорта не происхоит во время делений дробления. Ненслучайный паттерн м. возникать в результате аисмметричного митоза, если клетки занимают неизменные положения после деления. Асимметрические митозы обнаруживаются в ранних делениях дробления у многих групп, таких как нематоды ( Bowerman and Shelton, 1999), моллюски (Collier, 1997), ctenophores (Freeman, 1976) и аннелиды (Bissen, 1999), а также в поздних процессах, таких как формирование ЦНС у дрозофилы (Doe and Bowerman, 2001). В некоторых случаях передача клеточных сигналов также м. предопределять, какая дочерняя клетка получит определенный набор факторов (Doe and Bowerman, 2001).

Internal temporal dynamics coupled to mitosis
Временная циклическая экспрессия генов м. продуцировать паттерн, если осцилляции оказываются несовпадающими с клеточным делением. Циклическая экспрессиия генов м. возникать в результате закрытых цепочек молекулярных событий, которые запускают др. др последовательно ('принцип домино') или с помощью генетических сетей с наследуемой динамикой осцилляций ('принцип часов')(Murray and Kirschner, 1989). Если, когда клетки делятся и одна дочерняя клетка прекращает или перенастраивает свою временную динамику, то клетки м. приобретать разные состояния в зависимости от времени их митоза. Так, в случае асимметрических митозов необходимо неизменное позиционирование клеток, чтобы создавать неслучайные паттерны. Этот механиз предполагается при сегментации hirudean пиявок, oligochaets (Weisblat et al., 1994), насекомых с коротким зародышевым диском (Newman, 1993; Salazar-Ciudad et al., 2001b), при сомитогенезе позвоночных (Newman, 1993) и при формировании морфологических структур, таких как кончности и хвост с вовлечением роста "прогрессивной зоны" (Duboule, 1995). Экспериментальные доказательства этого механизма все еще ограничены, но у позвоночных показано, что экспрессия генов, вовлеченных в сомитогенез, обнаруживает осцилляторное поведение (Moroto and Pourquie, 2001).

Inductive mechanisms

Клетки м. влиять др. на др., секретируя диффундирующие молекулы, с помощью мембран-связанных молекул или с помощью химического купирования посредством щелевых соединений. Большое число механизмов, которые используют только эти онтогенетические функции, способно формировать паттерн. В индуктивных механизмах паттерн ткани меняется как прямое следствие изменения клеточного состояния. Это, в свою очередь, обусловливается процессингом или интерпретацией сигналов, посылаемых др. клетками. В определенных случаях, индуктивное формирование паттерна предполагает простую форму, которая является одноклеточной или тканевого типа и м. изменять состояние др. клетки или типа ткани, какими бы они оставались без взаимодействия, без морфологических проявлений, вытекающих из этого непосредственно. В др. случаях морфологические последствия сопровождают или следуют тесно за изменением состояния индуцируемой клетки-мишени.

Примерами простого индуктивного механизма являются индукция мезодермы у амфибий с помощью материнских факторов, продуцируемых центром Nieuwkoop (Harland and Gerhardt, 1997), и коротко-действующей сигнальноой иерархии в бластуле echinoid, у которых орально-аборальная ось устанавливается с помощью сигналов от микромеров к макромерам, которые в свою очередь, передают сигналы мезомерам (Davidson et al., 2002). Др. пример включает генерацию градиентных паттернов продуктов генов типа gap в синтициальной бластуле дрозофилы, индуцируемых с помощью паттернов продуктов материнских генов и последующей индукции паттернов полос продуктов генов типа pair-rule, базирующемся на этих паттернах gap (Rivera-Pomar and Jackle, 1996).

Большинство базовых индуктивных механизмов, по-видимому, основывается на иерархических генетических сетях (Salazar-Ciudad et al., 2000). В таких сетях территория (или одиночная клетка) м. передавать сигнал др. и эта вторая м. отвечать тем, что отсылает сигнал назад. Этот обратный сигнал, однако, не влияет на скорость или способность передачи сигналов первой территории. Индуктивные механихмы м. также базироваться на emergent генетических сетях, в которых клетки или территории посылают сигналы таким образом, что они влияют на ответы соседних клеток на такие сигналы (Salazar-Ciudad et al., 2000). Emergent генетические сети, которые представлены реакционно-диффузными механизмами (Turing, 1952; Meinhard and Gierer, 2000; Salazar-Ciudad et al., 2001a), включают также и др. механизмы, при которых клетки влияют др. на др. реципрокным образом, так как это используется в Notch-Delta сигнальной системе, лежащей в основе формирования паттерна скелета кончностей (Newman and Frisch, 1979; Miura and Shiota, 2000фби), формирования пигментного паттерна в крыльях бабочек (Nijhout, 2001), распределения почек перьев в коже птиц (Jiang et al., 1999; Prum and Williamson, 2002) и цветовые паттерны рыб (Kondo and Asai, 1995). Теоретические исследования показали, что иерархический и emergent механизмы вместе исчерывают возможности простых индуктивных механизмов (Salazar-Cudad et al., 2000) и изучены их varitional свойства (Salazar-Ciudad et al., 2001a).

Morphogenetic mechanisms

Ряд механизмов формирования паттерна использует клеточное поведение, иное чем передача сигналов (хотя передача сигналов м.б. активной на предыдущей стадии). Эти механихмы меняют паттерн за счет изменения формыю Это м. идентифицировать как механизм, который изменяет относительное расположение клеток в пространстве без влияния на их состояние.

Directed mitosis
Внутриклеточные и внеклеточные сигналы м. затрагивать направление митотического веретена. Как только митотическое веретено предопределит направление, новые клетки будут принудительно позиционированы в специфические места. ЦНС дрозофилы, напр., формируется с помощью дорсально направленного почкования презумптивных нейробластов из эктодермы (Broadus and Spana, 1999). Это продуцирует два кордона нейробластов, которые распространяются продольно в вентральной части эмбриона. Асимметричные митозы и индуктивные сигналы участвуют в детерминации, какие клетки станут нейробластами, но их локализация безусловно предопределяется с помощью контроля ориентации митотического веретена. Внешние индуктивные сигналы, как было показано, направляют митотическое веретено в первых делениях у C.elеgans (Goldstein, 2000) и у пиявок (Bissen, 1999). У ctenophores формирование целой бластулы осуществляется благодаря точной регуляции ориентации митотического веретена (Freeman, 1976).

Differential growth
Изменение паттерна м. возникать, если в уже существующем паттерне клетки с различными состояниями делятся с разными скоростями. Тогда новый паттерн зависит от предыдущего, относительной скорости и направлений митозов и от др. эпигнетических факторов, таких как адгезия между клетками и влияния окружающего матрикса. Один из таких примеров - возникновение, поддержание и затухание ростовой пластинки во время формирования длинных костей у позвоночных (Sandell and Adler, 1999).

Apoptosis
Паттерн м.б. трансформирован в другой, если некоторые из клеток подвергаются апоптозу. Апоптоз м.б. зависим от клеточного клонирования или запускается за счет взаимодействия или устранения взаимодействия с окружающими клетками (Meier et al., 2000). Хотя апоптоз в первом примере является клеточно автономной функцией, результаты формирования нового паттерна будут зависеть от существования и расположения окружающих клеток. Ассоциированный онтогенетический механизм является т. обр., скорее морфогенетическим, чем клеточно автономным. Широкий круг онтогенетических процессов зависит от апоптоза, включая тракт оттока и клапаны сердца (Poelman et al., 2000), развитие нейральных дуг (circuitry) в головном мозге (Kuan et al., 2000) и вычленение пальцев во время развития конечностей у позвоночных (Срут and Zhao, 1998). В частности, было показано, что финальная форма межпальцевых мембран зависит от величины апоптоза в таких мембранах (Gafian at al., 1998).

Migration
Клетки м. перестаивать свое относительное положение без изменения своих состояний просто за счет миграции. Миграция м.б. случайно направленной, случайной, но ускоряемой подходящими химическими сигналами ("хемокинами") или м. иметь преимущественное направление относительно химического градиента ("хемотаксис") или нерастворимым субстрантным градиентом ('haptotaxis'). Так, миграция клеток мезэнцефалического нейрального гребня у мышей, по-видимому, конитролируется частично хемотактической реакцией на члены семейства FGF ростовых факторов (Kuboto and Ito, 2000), то миграция клеток нейрального гребня туловища у эмбрионов кур, по-видимому, зависит от более случайных механизмов дисперсии (Erickson, 1988). Миграция предмышечных клеток в развивающиеся конечности позвоночных регулируется как хемокинами, так и хемотактическими реакциями на фактор роста гепатоцитов (Lee et al., 1999). Независимо от миграторного механизма специфичность исхода будет в целом контролироваться и адгезивной средой мест предназначения (Lallier et al., 1994).

Differential adhesion
Слипчивость клеток является предопределяющим свойством у многоклеточных организмов. Она необходима для клточных форм, дифференцировки и миграции. Большое, но ограниченное число изменений паттерна м.б. получено в тканях с помощью составляющих клеток, экспрессирующих различные адгезивные молекулы или одни и те же молекулы на разных уровнях. Дифференциальная адгезия м. заставлять субпопуляции клеток рассортироваться в отдельные группы. В солидных эпителиоидных тканевых компартментах м. возникать прямые или искривленные границы или включая или включая др. др. в зависимости от величины адгезивных отличий (Steinberg, 19096). Если слипчивость экспрессируется неуниформно на поверхности индивидуальных поляризованных клеток, то внутренние пространства или просветы м. формироваться в солидной ткани (Newman and Tomasek, 1996). В плоскостном эпителии, полярная экспрессия адгезии вместе с дифференциальной адгезией субпопуляций м. продуцировать инвагинации, эвагинации, плакоды и образование цист (Newman, 1998). Конвергентное расширение, перестройка формы тканевых масс во время гаструляции, которая включает клеточные интеркаляции (Keller et al., 2000), м.б. также объяснена с помощью энергии минимизации в популяциях анизотропных клеток (Zajac et al., 2000), особенно тех, которые обладают планарной клеточной полярностью (Mlodzik, 2002). В хорошо изученных случаях некоторые из этих процессов также вовлекают митозы или клеточные контракции., но это не сторого обязательно. Дифференциальная слипчивость и клеточная полярность или анизотропия являются в принципе достаточными для достижения этих морфологических исходов. Нарушение адгезии является также финальной ствпенью в ряде трансформаций, известных как эпителиально-мезенхимные и мезенхимно-эпителиальные переходы. Напр., первый происходит во время развития нейрального гребня (Le Dourian and Kalcheim, 1999) , а второй происходит во время формирования почечных канальцев (Davies and Bard, 1998).

Contraction
Контракция индивидуальных клеток обеспечивается с помощью акто-миозиновых комплексов и м. оказывать морфогенетические эффекты на соседние клетки и ткани как целое. Контракция ткани во время развития, как полагают, запускакт изменения формы и предопределяет характер морфологических исходов (Beloussov, 1998). Контракция распространяется по эпителиальной ткани за счет непосредственного физического прикрепления, а в мезенхимной ткани за счет внеклеточного матрикса. В плоскостном эпителии контракция м. также приводить к выпучиванию и тем самым к инвагинации или эвагинации (Newman, 1998). Следует учесть и роль миокардиальной контракции в трабекуляции развивающегося сердца (Taber and Zahalak, 2001).

Matrix swelling, deposition and loss
Клетки мезенхимной и соединительной ткани окружены и разделены полу-плотным или плотным внеклеточным матриксом. Изменения паттерна м.б. обусловлены увеличением гидратации или разбухания предсуществующего матрикса, увеличением количества матрикса, разделяющего клетки или деградацией матрикса. Во время развития глаз птиц первичная строма роговицы набухает в ожиданиит инвазии ее мезенхимными клетками с периферии (Hay, 1980). Это набухание контролируется тканеспецифическим, онтогенетически регулируемым протеолизом коллагена IX (Fitch et al., 1998). Хондрогенез конечностей позвоночных является примером онтогенетического процесса, при котором клеточная пересторойка происходит как результат отложения матрикса. Сюда происходит дисперсия вновь дифференцированных хондроцитов внутри компактных предхрящевых мезенхимных конденсатов и последующее уплощение более периферической мезенхимы в перихондрий (Hall and Miyake, 2000). Онтогенетически регулируемая дегенерация матрикса, в частности компонентов базальной мембраны, обладает способностью изменять позиционные взаимоотноешения клеток. Такие изменения важны для запуска новых онтогенетических событий, напр., во время гаструляции морского ежа (Vafa et al., 1996) и морфогенеза молочных желез (Werb et al., 1996).

VARIATIONAL PROPERTIES of the BASIC DEVELOPMENTAL MECHANISMS

Три категории основных онтогенетических механизмов, описанных выше, имеют свои характерные variational properties, это способность генерировать новые морфологические исходы, если элемент механизма был изменен. Автономные механизмы используются в основном при раннем развитии и способны продуцировать множество вариаций паттерна. Это из-за того, что степень, с которой внутренняя клеточная пространственная асимметрия м.б. использована для нахождения определенных клонов, ограничена. Сходным образом, купирование (coupling) внутренней временной динамики c митозом, ограничено количеством и расположением типов клеток, которые м.б. генерированы с помощью ограничений внутренне присущей продолжительности клеточного цикла относительно продолжительности для любых внутренних часов клеточныx состояний (Newman, 1993; Salazar-Ciudad et al., 2001b).

Varitional свойства индуктивных механизмов обсуждались ранее (Salazar-Ciudad et al., 2000; 2001a). Вкратце, для одного и того же количества молекулярной изменчивости индуктивных механизмов, которые содержат само-организующий компонент ('emergent'), обычно продуцируют все более и более комплексов, паттернов, чем те, что организуются иерархическим способом. В противоположность emergent механизмам, при которых сходным образом конструируются сети м. генерировать очень различные паттерны, иерархические механизмы базируются на сходных генных сетях имеющих тенденцию генерировать паттерны, которые сходны один с др. Более того, сложные паттерны трудно трудно получить с помощью иерархических сетей: в общем, иерархические сети, способные продуцировать особенно сложный паттерн, должны содержать намного больше генов и намного больше соединений в себе, чем emergent сети, способные продуцировать тот же паттерн. Эти характеристики выявляют более сложные взаимоотношения между фенотипом и генотипом при emrgent механизмах, чем при иерархических механизмах.

Variational свойства морфогенетических механизмов также широко обсуждались (Newman and Muller, 2000; Beloussov, 1988; Albrech, 1982; Oster and Alberch, 1981). Морфогенетические механизмы, обнаруживающие строгую зависимость от эпигенетического контекста и изменений их молекулярных компонентов или микроусловий, м. иметь драматические фенотипические эффекты. Морфогенетические механизмы, более того, часто вовлекают механические взаимодействия между клетками и внкелточным матриксом. Это указывает на то, что их исход зависит от таких аспектов развивающейся системы как материальные скойства (напр., вискоэластичность, когезивность) клеток и внеклеточного матрикса или их пространственного распределения (Newman and Muller, 2000). В частности, ткани и внеклеточный матрикс м. отвечать очень по-разному на стрессы, в зависимости от их формы и относительной ориентации стрессов, для которых они предназначены (Beloussov, 1998).

COMBINING INDUCTIVE AND MORPHOGENETIC MECHANISMS

В отличие от самых ранних стадий развития, когда среди очень немногих клеток часты автономные механизмы развитие является composite из во времени и пространстве упорядоченных индуктивных и морфогенетических механизмов. Это возможно двумя различными путями. Обычно считается, что индуктивные механизмы действуют первыми, чтобы сформировать группы клеток с эквивалентными состояниями генной экспрессии, напр., экспрессии одних и тех же транскрипционных факторов. Затем этот набор клеток, которые авт. обозначают как 'gene expression territory', подвергается действию одного или нескольких морфогенетических механизмов. [Авт. сознательно избегают уже используемого термина "морфогенетическое поле" (Sander, 1994) или 'equivalence group' (Stent, 1985), которые в отличие от территорий генной экспрессии вкладывают некоторое понятие и о проспективной судьбе клеток]. Авт. называют этот класс композитных механизмов, с помощью которых впервые устанавливается патерн генетических территорий, а возникающие в результате ткани подвергаются последующему изменению формы, morphostatic (Рис. 2).

Morphodynamic механизмы напротив используют индуктивные и морфогенетические механизмы одновременно (Рис. 2). Т.о., формы генетических территорий изменяются (посредством морфогенеических механизмов) в то же самое время, т.к. некоторые генетические территории участвуют в индуктинвых взаимодействиях, посылая и получая молекулярные сигналы. Это вызывает постоянные изменения в наборе клеток (и в их пространственном распренделении), получающих данную концентрацию сигнала. Формы этих получающих сигналы территорий зависят от формы посылающих территорий, а также от формы территорий, экспрессирующих соотв. рецепторы, и от расстояний и относительной ориентаций територий обоих типов (Рис. 3).

Логика этих двух типов композитных механизмов полностью различна. В морфодинамических механизмах функционирование морфогенетических механизмов и индуктивных механизмов причинно взаимозависимо, так что изменения в генетической компоненте морфогенетического механизма (или в микросредовых детерминантах развивающейся формы) м. влиять на локализацию и формы территорий, посылающих и получающих сигналы, и тем самым вызывать большие изменения в финальном паттерне. В морфостатических механизмах такая взаимозависимость отсутствует; генетические изменения в иорфогенетическом механизме или средой управляемые изменения формы будут, в целом, оказывать только ограниченный эффект на финальную форму. Степень, с которой морфогенетические механизмы действуют синхронно с индуктивными механизмами и будет предопределять, будет ли композитный онтогенетический механизм морфостатическим или морфодинамическим. Т.к. существует градация между двумя категориями, то большинство онтогенетических исходов продуцируется с помощью механизмов, которые четко подходят под одно или др. описание.

Implications at cellular level

Как отвечают клетки внутренне на получаемые сигналы, чтобы скоординировать свое поведение и создать когерентный паттерн трансформаций, представляет значительный интерес для биологии развития. Очевидно, что морфодинамические и морфостатические механизмы будут иметь разные приложения по своей внутренней логике, используемой клетками для формирования паттернов. Во время развития клетки постоянно посылают и воспринимают молекулярные сигналы. Сеть транскрипционных факторов и трансдукционных молекул внутри клетки интегрирует клеточную предыдущую историю с получаемыми сигналами и затем меняет поведение клетки. Трансдукция получаемых молекулярных сигналов запускает в клетках-мишенях продукцию сигналов, структурных или катаболических молекул (Montross et al., 2000; Carnae et al., 1996), апоптоз (Su et al., 2001; Barlow et al., 1999;; Ferrari et al., 1998), митозов (Hu et al., 2001; Cecchi et al., 2000; Salser and Kenyon, 1996), экспрессию или репрессию клеточных рецепторов (Panchison et al., 2001; McPherson et al., 2000) и/или изменения в контрактильности или адгезивности клеток (Wacker et al., 2000; Lincecum, 1998; Packer et al., 1997; Jones et al., 1992).

В морфостатических механизмах клетка однажды приобретает новое клеточное состояние благодаря сигналам (состояние, которое зависит от получаемого сигнала и от предыдущей клеточой истории развития) и следует автономной временной программе поведенческих изменений, которые специфицируются в основном за счет транскрипционных факторов, экспрессируемых в данный момент. Т.к. пространственная конфигурация сигналов м.б. установлена как с помощью emergent, так и иерархических индуктивных механизмов, то признаком морфостатического механизма является не отсутствие реципрокных клеточных взаимодействий в генерации этой конфигурации, а скорее причинное разграничение между запускающими сигналами и клеточными поведеническими реакциями на такие сигналы.

Аналогия позиционной информации (Wolpert, 1969; 1989) в соответствии с которой клетки приобретают свою судьбу в результате воздействия разных концентраций сигнальных молекул, является одним из примеров морфостатического механизма. Разные онтогенетические исходы возникают не в результате различий в механизмах, с помощью которых генетические территории приобретают свои формы, а в результате различных интерпретаций этой позиционной информации. Природа этой интерпретации неспецифицирована, но как полагает Вольперт морфогенетические механизмы действуют после и субординированно по отношению к индуктивным механизмам (Wolpert, 1989), ясно, что интерпретация представляет собой некоего сорта автономную генетическую программу. Пространственно-временная координация клеточных поведений, необходимая для развития, является, как полагают, результатом автономного использования каждой клетокой своей собственной генетической программы, специфицированной с помощью окружающих индуктинвых сигналов, в данном случае, локальной концентрации химического градиента.

Морфодинамические механизмы не требуют точной интерпретации сигнальных концентраций или временных генетических программ для каждой клетки. Вместо этого сложные паттерны возникают благодаря коллективной пространственно-временной координации клеточных поведений в ходе одновременных передач сиганалов клетками и изменений форм. Клеткам нельзя приказать следовать программе, они скорее всего движутся вдоль онтогенетической траектории в результате непрерывных взаимодействий с меняющимися молекулярно-геометрическими микроусловиями. В каждый момент клетка регистрирует поведенческие изменения, базирующиеся на сети транскрипционных факторов и молекулах сигнальной трансдукции, ею экспрессируемых, и сигналах, ею воспринимаемых. Клеточные реакции в каждый данный момент м.б. относительно простыми (хотя в дальнейшем они м. иметь сложные последствия). В морфодинамических механизмах это не единственное, что происходит внутри отвечающей клетки, и это важно. "Промежуточный фенотип" в каждый данный момент также причинно обусловлен: формой и относительными расстояниями и ориентациями индуцирующих и индуцируемых территорий. Т.о., когда индуктивные взаимодействия происходят между двумя территориями, то то важно знать не только как этот сигнал интерпретируется воспринимающими клетками, но и также то, что формирует индуктивне и воспринимающие территории и как они изменяются в трехмерном пространстве в результате действия морфогенетических механизмов. Несколько экспериментальных примеров иллюстрируют эту точку зрения.

Developmental evidence

Brain development
Развитие головного мозга у позвонвочных подразделено на территории, экспрессирующие специфические адгезивные молекулы и транскрипционные факторы (Rubenstein et al., 1998). Специфичесские сигнальные молекулы, экспрессируемые на границах территорий, участвуют в паттернировании головного мозга. Рах6 является транскрипционным фактором, затрагивающим экспрессию адгезивных молекул, в головном мозге мышей на стадиях Е9.0-Е12.5 (Stoykova et al., 1997). Этот белок экспрессируется на границах территорий, где нейроэпителий формирует складки (Grindley et al., 1997) Pax6 мутанты обнаруживают морфологические аномалии, возникающие на этих стадиях развития, связанные частично с неспособностью формировать такие складки, увеличением границ между двумя просомерными сегментами диэнцефалона и изменениями относительных размров просомеров (Grindley et al., 1997; Warren and Price, 1997). Это аномальное складкообразование возникает в результате и изменяет относительное пространственное положение границ территорий и таким образом генов, экспрессируемых ими. Существует реципрокность между изменениями форм и изменениями паттенов генной экспрессии, что делает этот процесс морфодинамическим (Grindley et al., 1997).

Диффундирующие сигнальные молекулы Shh и Wnt7b экспрессируются в областях развивающегося головного мозга, измененного с помощью мутации Рах6 (Epstein et al., 1999; Grinley et al.,1997; Warren and Price, 1997). Оба затрагивают пролиферацию, а Wnt7b затрагивают также адгезию (brault et al., 2001). Из-за эффектов Wnt7b и Shh на пролиферацию и адгезию территории, затрагиваемые этими факторами, подвергаются постоянным изменениям формы. Но в некоторых случаях территории, затрагиваемые Shh и Wnt7b, являются также территориями, которые экспрессируют факторы. Следствием является то, что Рах6 мутанты обнаруживают нетривиальные изменения в пространственных паттернах экспрессии сигнальных генов, скоординированные с и неотделимые (inextricable) от морфологических эффектов, связанных с неправильным складкообразованием. Трехмерный контекст (напр., форма), внутри которой действуют морфогенетические механизмы на одной стадии у мутантов Рах6 и очевидно в нормальном головном мозге, т.обр. выполняют причинную роль в детерминации паттерна на поздних стадиях. В отличие от онтогенетических исходов морфостатических механизмов, которы м.б. схематизированы как двухступенчатый процесс, в котором установление нового клеточного паттерна ведет последовательно к новой форме во время изменений развития головного мозга в форму и паттерн, реципрокно ведущих один другого морфодинамическим способом.

Mammalian tooth development
Многие доказательства указывают на то, что развитие зубов использует морфодинамические механизмы. Зубы у млекопитающих обладают сложной морфологией, связанной с различным расположением и формами выступов (cusps). Зубные коронки состоят из лежащей поверх эмали, продуцируемой зубной мезенхимой. Во время развития, перед формированием эмали и дентина формируются формы зубов за счет неравномерного роста и складкообразования внутреннего эмалевого эпителиально-мезенхимного интерфейса (Butler, 1956; Jernvall and Thesleff, 2000). Образование cusps начинается на их кончиках и это обеспечивается эпителиальными сигнальными центрами, эмалевыми узелками. Клетки эмалевых узелков непролиферативны, хотя они экспрессируют сигнальные молекулы, такие как FGFs и Shh (Jernvall and Thesleff, 2000), которые стимулируют пролиферацию и выживаемость областей, окружающих эмалевые узелки. Образование эмалевых узелков и выступов (cusps) в целом последовательное и происходит одновременно с передачей сиогналов, связанных с образованием эмалевых узелков (Jernvall et al., 1998) и ростом выступов (Jernvall et al., 1994; Kettunen et al., 2000). Т.обр., относительная локализация узелков изменчива, т.к. они посылают сигналы.

Зубы скорее всего развиваются морфодинамическим способом, т.к. индукция морфогенеза происходит в то же самое время и взаимозависимо. Более того, не существует молекулярных препаттернов, проявляющихся в финальных паттернах зубных выступов, или уникальных генов или комбинаторных кодов для отдельных выступов (Jernvall and Thesleff, 2000). Этого типа доказательства м.б. показательными для морфостатических механизмов и м. также указывать на то, что индивидуальные выступы д.б. относительно свободными в изменчивости своих размеров независимо один от др. Однако, variational свойства выступов (cusps) внутри зуба показывают, что присутствие и размер последнего образующегося выступа зависит от положения и размеров раннее развившихся выступов (Jernvall, 2000). Это подтверждает, что образование эмалевых узелков и передача молекулярных сигналов зависят от и реципрокно связаны с предсуществующей морфологией, это согласуется с морфодинамическими механизмами.

Реципрокность формирования молекулярного паттерна и морфогенеза обнаруживается у мышей мутантов Tabby в виде нарушений размера и общей степени предачи сигналов эмалевыми узелками (Pispa et al., 1999), что ведет к образованию не только зубов меньших размеров, но и к глобальному изменению формы. Морфодинамический механизм образования зубов тестировался с использованием математического моделирования (Salazar-Ciudad and Jernvall, 2002). Эта морфодинамическая модель только одна содержит существенные компоненты известных молекулярных взаимодействий и их эффекты на рост, она способна предсказать как ход формообразования зубов, так и динамики паттернов генной экспрессии. Более того, простые изменения параметров модели способны воспроизводить известные эволюционные изменения в флорме зубов, подтверждая, что морфодинамические механизмы м. способствовать эволюционному разнообразию. Внутренне присущий способ, с помощью которого развивающаяся форма зубов изменяет диффузию и локальную концентрацию молекулярных сигналов в этой морфодинамической модели подтверждает, что предсказание фенотипических эффектов молекулярных манипуляций очень затруднительно без математических подходов и знаний о развивающейся морфологии.

Конечно не все онтогенетические процессы связаны с морфодинамическими механизмами. В развивающихся конечностях позвоночных, напр., паттерн скелетных элементов специфицируется индуктиными механизмами до появления предхрящевых мезенхимных конденсатов (Wolpert and Hornbruch, 1990); Dudley et al., 2002), последние будучи первыми морфологическими изменениями вычленяющими скелетную ткань от несклететной ткани и вызывющими морфогенетический механизм (Newman and Tomasek, 19996). Хотя индуктивные и морфогенетические механизмы, действующие ранее или позднее, предопределяют форму зачатка конечности и определяют формы индивидуальных элементов, онтогенетический механизм, который генерирует основной скелетный паттерн из гомогенно распределенных мезенхимных клеток, является морфостатическим.

EVOLUTIONARY IMPLICATIONS

Формы территорий, которые морфостатические механизмы способны продуцировать оказываются ограничены теми, сгенерированными отдельно с помощью индуктивных и морфогенетических механизмов или с помощью морфогентических трансформаций, территориями, сформированными с помощью индуктинвых механизмов. Дополнительно, морфодинамические механизмы м. продуцировать все формы территорий, возникающих из всех возможных пространственных взаимодействий всех возможных форм, прдуцируемых с помощью морфостатических и индуктивных механизмов (Рис. 3). Причина этого в том, что когда имеет место высвобождение сигналов, то в любом случае, из территорий данной формы и размера, как в зависимости от расстояний диффузии от таких территорий, так и трехмерных форм территорий, м. вызываться экстенсивная изменчивость пространственного паттерна клеток, воспринимающих эти сигналы.

Морфодщинамичесекий и морфостатический механизмы м. использовать одни и те же базовые индуктивные и мофрогенетические механизмы и тем самым одну и ту же генетичскую информацию. Следовательно, морфодинамические механизмы м. продуцировать дополнительные формы без дополнительной генетической информации.

Т.о., морфодинамические механизмы м. использовать пространственную эпигенетическую информацию (т.е. форму и относительные ориентации территорий, посылающих и воспринимающих сигналы), присутствующиую во вновь возникающем (emerging) фенотипе в каждый момент развития, чтобы изменить последующее развитие, такие механизмы обнаруживают зависимость от "промежуточного фенотипа". Это свойство позволяет системам развития, которые используют морфодинамические механизмы, генерировать больше фенотипических вариаций при меньшем количестве молекулярных вариаций, чем морфостатические механизмы. В дополнение к промежуточному фенотипу формирующегося паттерна, паттерны в отстальной части эмбриона м. также испытывать влияние морфодинамических механизмов. Т.обр., морфодинамические механизмы, действующие в контексте более сложных фенотипов м. облегчать появление морфологических инноваций. Это м. закрепляться онтогенетически, там, где большое разнообразие форм (напр., зубы или конволюции нейрокортекса), м. генерироваться с использованием того же самого набора механизмов в слегка отличных онтогенетических контенстах, или филогенетически, там, где небольшие генетические изменения м. приводить к значительным эволюционным изменениям.

Интегрированная природа сигнальных и морфогенетических аспектов развития вызывает морфодинамические механизмы, чтобы предписать более сложные взаимоотношения между генотипом и фенотипом. Зависимость онтогенетических исходов от промежуточных фенотипов в таких механизмах делает чувствительными к малым молекулярным изменениям, чтобы давать относительно большие фенотипические эффекты в некоторых случаях не не давать эффектов в др (Рис. 3, 4). Т.к. типичный морфодинамический механизм не обязательно д.б. более профильным в генерации паттернов, чем типичный морфостатический механизм, то ранги (т.е. разнообразие (diparity)) разных паттернов, потенциально продуцируемых данным морфодинамическим механизмом, будут обычно шире (Рис. 4). Напротив, во многих случаях генетических изменений не обнаруживается фенотипических эффектов при морфодинамических механизмах (Рис. 3В). В этом смысле морфодинамические механизмы являются и разнообразными и онтогенетически ограниченными. Напротив, при морфостатических механизмах большинство генетических изменений вызывают малые фенотипические эффекты (Рис. 4) и часто обнаруживаются паттерны, промежуточные между любыми двумя отдельными паттернами.

По сравнению с морфостатическими морфодинамические механизмы более часто вовлекаются в генерацию морфологических инноваций во время эволюции, т.к. ранги форм, которые м.б. получены при том же самом количестве молекулярных вариаций, больше. Для большинства паттернов генетически наиболее подходящими механизмами являются морфодинамические. При них небольшие изменени я в генном продукте м. давать высоко нелинейные эффекты, которые будут продуцировать новые морфологические структуры.

Ранее считалось, что в ходе эволюции онтогенетические паттерны, продуцируюемые с помощью emergent морфостатического механизма, м. персистировать, т.к. механизм, с помощью которого паттерн генерируется, вовлечен в иерархический механизм (Newman, 1993; Salazar-Ciudad et al., 2001a;b). Аналогичным способом прогрессивные частичные замены во время эволюциии морфодинамических механизмов с помощью морфостатических механизмов м. продуцировать более тонко настраиваемые фенотипические вариации. Др. словами, м.б. продуцированы более продолжительные фенотипические вариации. Кроме того более простые взаимоотношения между фенотипом и генеотипом позволяют им продуцировать такие изменения относительно быстро. Эти два свойства, по-видимому, адаптивны для паттернов при сильном стабилизирующем отборе. Такие замены морфодинамических на морфостатические механизмы будут скорее всего нуждаться во многих поколениях и м. в целом не достигать завершения, т.к. во многих случаях они м.б. эволюционно адаптивными для продукции того же самого паттерна с помощью двух разных мехаизмов особенно, если они имеют разные variational свойства (Nowak et al., 1997)].

В целом морфологические инновации появляются более часто в позднем развитии, т.к. они менее склонны нарушать глобальные онтогенетические процессы на этих стадиях (Riedl, 1978). Следовательно, морфодинамические механизмы будут обнаруживаться более часто в позденм развитии, где помимо уже существующих комплексов промежуточные фенотипы будут позволять им продуцировать вариации и т.обр. легче отвечать на давление отбора. Напротив, на ранних стадиях развития, которые имеют большее эволюционное время изменений, морфостатические механизмы м. становиться наложенными на и в некоторых случаях замещать морфодинамические механизмы.

Mechanisms of pattern formation in development and evolutionI.Salazar-Ciudad, J. Jernvall ana S.A. NewmanDevelopment V.130, P. 2027-2037, 2003

Mechanisms of pattern formation in development and evolution
I.Salazar-Ciudad, J. Jernvall ana S.A. Newman
Development V.130, P. 2027-2037, 2003