Посещений:
NEURODEGENERATION: INVERTEBRATE MODELS
Нейродегенерация: Моделирование на Беспозвоночных

DYING FOR A CAUSE: INVERTEBRATE GENETICS TAKES ON HUMAN NEURODEGENERATION
Monica Driscoll, Beate Gerstbrein
Nature Reviews Genetics 4, 181 -194 (2003).



(Рис.1.)  |  A working model of excitotoxic-like ion-channel-induced neurodegeneration in Caenorhabditis elegans


(Рис.2.)  |  HSP70 suppresses degeneration of the fly eye caused by polyglutamine expression.


(Вох 1.)  |  Molecular conservation of responses to hypoxia


(Вох 3.)  |  Function and interrelation: Alzheimer disease proteins

Links

DATABASES
LocusLink: apl-1 | Appl | bubblegum | Cacophony | cup-5 | daf-2 | DAF-16 | DAF-18 | drop-dead | eggroll | egl-9 | HSPA1L | lin-12 | mec-4 | MJD | sel-10 | sel-12 | spinster | spongecake | swiss cheese | vacuous
OMIM: adrenoleukodystrophy | Alzheimer disease | Autosomal recessive juvenile-onset parkinsonism | Creutzfeldt–Jakob disease | dentatorubral pallidoluysian atrophy | Gerstmann–Straussler disease | human mucolipidosis type IV | Huntington disease | kuru | Leber's congenital amaurosis | neural ceroid lipofuscinoses | Niemann–Pick disease | Parkinson disease | retinitis pigmentosa | SCA1 | SCA2 | SCA3 | SCA6 | SCA7 | SCA17 | spinobulbar muscular atrophy | Tay–Sachs disease
Swiss-Prot: ADAR | APP | CA150 | DAF-2 | EGL-9 | HIF-1α | ITR-1
WormBase: UNC-68
If invertebrate neurons are injured by hostile environments or aberrant proteins they die much like human neurons, indicating that the powerful advantages of invertebrate molecular genetics might be successfully used for testing specific hypotheses about human neurological diseases, for drug discovery and for non-biased screens for suppressors and enhancers of neurodegeneration. Recent molecular dissection of the genetic requirements for hypoxia, excitotoxicity and death in models of Alzheimer disease, polyglutamine-expansion disorders, Parkinson disease and more, is providing mechanistic insights into neurotoxicity and suggesting new therapeutic interventions. An emerging theme is that neuronal crises of distinct origins might converge to disrupt common cellular functions, such as protein folding and turnover.


Механизмы гибели нейрональных клеток, которые сопровождаюет повреждения и нейродегенеративные заболеввния, законсервированы от беспозвоночных до человека и , следовательно, молекулярно генетическое выявление этих механизмов у нематод и мух м. пролить новый свет на нейродегенерацию.
Гипоксия активирует законсервированную реакцию, при которой сенсор кислорода EGL-9 опосредованно регулирует стабильность транскрипционного фактора HIFα. Генетика беспозвоночных приложима к ADAR РНК-редактирующей функции и частично к инсулин-подобному сигнальному пути (DAF-2 инсулино-подобный рецептор, DAF-18/PTEN и DAF-16 forkhead транскрипционный фактор) в чувствительности к гипоксии.
Гиперактивация ионных каналов у нематод и мух м. вызывать некротическую гибель клеток сходным образом, что и excitotoxicity у млекопитающих. Выяснение механизмов некроза у нематод подтверждает, что в условиях избыточного притока ионов,уровни внутриклеточного калдьция возрастают и активируются calpain и cathepsin протеазы.
Ряд моделей нейродегенеративных заоблеваний у нематод и мух использует гены болезней, гомологиченые таковым у челоывека — напр., у червя cup-5 и у человека mucolipidosis type IV, и у мух Crumbs и у человека retinitis pigmentosa — или, по-видимому, затрагивают общие пути (такие как у мух bubblegum и у людей adrenoleukodystrophy).
Избыточная экспрессия болезненных генов у нематод и мух м. оказаться очень подходящей для моделирования неродегенертивных нарушений у людей, включая патологию Aβ1-42 (затронутого при б-ни Alzheimer), α-synuclein (затронутого при б-ни Parkinson) и увеличенных полиглютаминовых треках белков (важных lklz некоторых нарушений, включая б-нь Huntington).
Процессинг у людей amyloid precursor protein (APP) и Notch семейства трансмембранных рецепторов достигается с помощью presenilins, которые м. вызывать у людей б-нь Alzheimer, если мутированы. Генетика беспозвоночных помогает идентифицировать некоторые белки (напр., APH-2/agoraphobic/nicastrin, и APH-1, PEN-1 и SEL-10) которые взаимодействуют с пресенилинами, чтобы повлиять на потенциально токсические функции расщепления.
Избыточная экспрессия людских α-synuclein у мух индуцирует относительно избирательную дегенерацию dopaminergic нейронов, которые включают структуры, которые напоминаю тельца Lewy — характерные для заболевания Parkinson у людей. Избыточная экспрессия хит-шоковых chaperones HSP70 and/or HSP40 или воздействие geldanamycin (который усиливает активность HSP70) м. оказывать нейрозащитное действие в этой модели.
Избыточная экспрессия белков или фрагментов, которые включают 'expanded' полиглютаминовые участки, индуцирует нейродегенерацию, которя проиходит при болезни Huntington, spinobulbar muscular atrophy и spinocerebellar ataxias. Генетическое скринирование супрессоров у мух позволило использовать HSP70 and HSP40 в качестве нейропротекторов. Более того, такие скрининги идентифицируют новые супрессоры гибели (death-suppressors), которые м.б. использованы для терапии.
Выясняется, что повышенная активность специфических хит-шоковых белков м. служить нейропротектором. Следовательно, нарушение складываения белкав или их оборота м. лежать в основе сердечных и некоторых нейродегенеративных нарушений.
Сайт создан в системе uCoz