Neuregulin-1 and signal systems
Ньюрегулин-1 и сигнальные системы

Back signaling by the Nrg-1 intracellular domain. Bao, J. et al. J. Cell Biol. 161, 1133-1141 (2003) Перевод И.Г. Лильп (lilp@mail.ru)
	Ньюрегулин (neuregulin-1, Nrg-1) и его erB рецепторы необходимы для формирования некоторых синапсов. Внутриклеточные сигнальные функции erB рецепторов, являющиеся трансмембранными тирозин киназами, хорошо известны. Оставалось неясным, играют ли определенные формы Nrg-1, имеющие внутриклеточный домен, сигнальную роль внутри клеток их экспрессирующих. В некоторых исследованиях это уже было показано и в настоящее время Bao с соавт. представили новые доказательства о Nrg-1 опосредованной внутриклеточной сигнализации. Одним из фактов, подтверждающих данную гипотезу, является гибель клеток у мышей-нокаутов по Nrg-1. Авторы проверили, будет ли увеличиваться выживаемость клеток при обработке Nrg-1 экспрессирующих нейронов раствором erB4 и erB2, которые вместе формируют neuregulin-1 рецептор. Оказалось, что erB рецепторы способствуют выживаемости нейронов и этот эффект коррелировал с повышенной ядерной локализацией внутриклеточного (но не внеклеточного) домена Nrg-1 и изменениями экспрессии нескольких апоптозных генов. Результаты могут быть объяснены тем, что взаимодействие Nrg-1 с erB рецепторами ведет к протеолизу Nrg-1 таким образом, что внутриклеточный домен перемещается в ядро и меняет экспрессию генов. Авторы обнаружили, что внутриклеточный домен Nrg-1 обладает сигналом ядерной локализации, что свидетельствует в поддержку предложенной модели. Отсутствие такого сигнала предотвращает транслокацию белка в ядро. Более того, при слиянии внутриклеточного домена Nrg-1 с ДНК-связывающим доменом транскрипционного фактора Gal4 и последующий мониторинг экспрессии люциферазы как репортера, обнаружилось, что Nrg-1 может работать как транскрипционный трансактиватор. Однако, так как у Nrg-1 отсутствует очевидные ДНК-связывающие и транскрипционально-активаторные домены, он, вероятно, должен взаимодействовать с не идентифицированным белком, чтобы оказывать эффект на экспрессию генов. И, наконец, авторы получили биохимические доказательства расщепления neuregulin-1. Они показали, используя фармакологические методы, что γ-секретаза, катализирующая трансмембранный протеолиз, является релевантной протеазой. Реверсивная природа erB-neuregulin-1 сигнальной системы напоминает описанное ранеет для других молекул – эфринов (ephrins) и их Eph рецепторов. Неудивительно, что в скором времени будут обнаружены другие реверсивные системы. Nrg-1 можно добавить к бысто растущему списку молекул, которые регулируются трансмембранным протеолизом, и участвуют в развитии и функционировании нервной системы. См. также работу Sanes, J. R. & Lichtman, J. W. Induction, assembly, maturation and maintenance of a postsynaptic apparatus. Nature Rev. Neurosci. 2, 791-805 (2001)

Ньюрегулин (neuregulin-1, Nrg-1) и его erB рецепторы необходимы для формирования некоторых синапсов. Внутриклеточные сигнальные функции erB рецепторов, являющиеся трансмембранными тирозин киназами, хорошо известны. Оставалось неясным, играют ли определенные формы Nrg-1, имеющие внутриклеточный домен, сигнальную роль внутри клеток их экспрессирующих. В некоторых исследованиях это уже было показано и в настоящее время Bao с соавт. представили новые доказательства о Nrg-1 опосредованной внутриклеточной сигнализации.

Одним из фактов, подтверждающих данную гипотезу, является гибель клеток у мышей-нокаутов по Nrg-1. Авторы проверили, будет ли увеличиваться выживаемость клеток при обработке Nrg-1 экспрессирующих нейронов раствором erB4 и erB2, которые вместе формируют neuregulin-1 рецептор. Оказалось, что erB рецепторы способствуют выживаемости нейронов и этот эффект коррелировал с повышенной ядерной локализацией внутриклеточного (но не внеклеточного) домена Nrg-1 и изменениями экспрессии нескольких апоптозных генов.

Результаты могут быть объяснены тем, что взаимодействие Nrg-1 с erB рецепторами ведет к протеолизу Nrg-1 таким образом, что внутриклеточный домен перемещается в ядро и меняет экспрессию генов. Авторы обнаружили, что внутриклеточный домен Nrg-1 обладает сигналом ядерной локализации, что свидетельствует в поддержку предложенной модели. Отсутствие такого сигнала предотвращает транслокацию белка в ядро. Более того, при слиянии внутриклеточного домена Nrg-1 с ДНК-связывающим доменом транскрипционного фактора Gal4 и последующий мониторинг экспрессии люциферазы как репортера, обнаружилось, что Nrg-1 может работать как транскрипционный трансактиватор. Однако, так как у Nrg-1 отсутствует очевидные ДНК-связывающие и транскрипционально-активаторные домены, он, вероятно, должен взаимодействовать с не идентифицированным белком, чтобы оказывать эффект на экспрессию генов. И, наконец, авторы получили биохимические доказательства расщепления neuregulin-1. Они показали, используя фармакологические методы, что γ-секретаза, катализирующая трансмембранный протеолиз, является релевантной протеазой.

Реверсивная природа erB-neuregulin-1 сигнальной системы напоминает описанное ранеет для других молекул – эфринов (ephrins) и их Eph рецепторов. Неудивительно, что в скором времени будут обнаружены другие реверсивные системы. Nrg-1 можно добавить к бысто растущему списку молекул, которые регулируются трансмембранным протеолизом, и участвуют в развитии и функционировании нервной системы.

См. также работу Sanes, J. R. & Lichtman, J. W. Induction, assembly, maturation and maintenance of a postsynaptic apparatus. Nature Rev. Neurosci. 2, 791-805 (2001)

Back signaling by the Nrg-1 intracellular domain. Bao, J. et al.J. Cell Biol. 161, 1133-1141 (2003)

См. также работу Sanes, J. R. & Lichtman, J. W. Induction, assembly, maturation and maintenance of a postsynaptic apparatus. Nature Rev. Neurosci. 2, 791-805 (2001)

Back signaling by the Nrg-1 intracellular domain.

Bao, J. et al.
J. Cell Biol. 161, 1133-1141 (2003)