EXP-1 is an excitatory GABA-gated cation channel.
Beg, A. A. & Jorgensen, E. M | |
 (Рис.1.) | The tail of a C. elegans adult. The exp-1 gene encoding the excitatory GABA receptor is expressed in the intestinal and anal depressor muscles (green, Pexp-1::GFP). The motor neuron DVB (right) innervates the enteric muscles and is one of 26 GABA neurons (red, Punc-47::dsRedII) in the nematode. Image, courtesy of E. Jorgensen, University of Utah.  (Рис.2) | Early expression of NKCC1 and late expression of KCC2 determines developmental changes in [Cl-]i. (Рис.2-8 из статьи Ben-Ari,Y.,2002) (Рис.3.) | Dual excitatory/inhibitory effects of GABA in immature neurons.  (Рис.4.) | Synergistic actions of GABA, NMDA and AMPA receptors in developing neurons.  (Рис.5.) | Sequential formation of GABA and glutamate synapses in the developing primate and rodent hippocampus.  (Рис.6.) | Quantitative description of the sequence of events during the maturation of GABA and glutamate synapses in primate neurons in utero.  (Рис.7.) | Activity-dependent mechanisms modulate early GABA synapses.  (Рис.8.) | Giant depolarizing potentials in developing hippocampal neurons. |
ГАМК (гамма-аминомасляная кислота) является классическим тормозным нейротрансмиттером, хотя было точно установлено, что она может опосредовать возбуждение в некоторых зрелых нейронах. Авторы охарактеризовали необычный ГАМК рецептор, являющийся селективным скорее для катионов, а не для анионов, что объясняет возбудительный эффект ГАМК.
Идея о том, что ГАМК может быть возбудительным медиатором, а не тормозным, не нова. Например, во время развития уровни внутриклеточного хлорида настолько велики, что активация ГАМК рецепторов вызывает деполяризацию при выходе ионов Cl- из клетки. Однако в нервной системе взрослых организмов для деполяризации через активацию ГАМК рецепторов требуется либо эффект, опосредованный «утечкой» бикарбоната (bicarbonate efflux) как в некоторых нейронах гиппокампа, либо cation-selective GABA-gated ионный канал. Последний впервые охарактеризован в настоящее время у нематоды Caenorhabditis elegans.
Брюшные мышцы C.elegans сокращаются в ответ на высвобождение ГАМК из особой пары двигательных нейронов, указывая на то, что ГАМК может оказывать возбудительный эффект на эти мышцы. Авторы исследовали мутантов C.elegans, у которых не сокращались брюшные мышцы и обнаружили одного мутанта – exp-1 мутанта, у которого мутантный ген был гомологичен субъединицам ligand-gated ионных каналов. EXP-1 белок локализовался в участках, которые, как оказалось, являются участками нейромышечных соединений в брюшных мышцах.
Было показано, что EXP-1 имеет сходство с ионотропными ГАМК-рецепторвми во всех доменах, за исключением пора-формирующего домена (pore-forming domain). Когда EXP-1 экспрессировался в ооцитах Xenopus laevis , обработка ГАМК вызывала ток (current flow) с реверсивным потенциалом около 0 mV. Реверсивный потенциал и тот факт, что поток (current) не зависел от присутствия ионов Cl- в среде, указывает на то, что EXP-1 может быть катионным каналом.
При тестировании current–voltage взаимосвязей с различной средой, авторы определили, что EXP-1 является проницаемым для моновалентных катионов, таких как Na+ и K+, но не для бивалентных катионов. Рецепторы, подобные EXP-1 могут опосредовать возбудительный эффект ГАМК и у других беспозвоночных, вероятно, из-за присутствия ГАМК-gate катионных каналов, но доказательств наличия такого механизма у позвоночных пока недостаточно. См. также: Ben-Ari, Y. Excitatory actions of GABA during development: the nature of the nurture. Nature Rev. Neurosci. 3,9, 728-739 (2002).(См. рисунки из этой статьи).
|