DCC | LCCs |

Градиент netrin-1 обеспечивает привлечение ростовых конусов спинальных нейронов Xenopus , когда он действует на их рецепторы deleted-in-colorectal-cancer (DCC). Однако, когда присутствует др. рецептор netrin-1, UNC5, то netrin-1 вызывает отталкивание за счет действия через DCC–UNC5 рецепторный комплекс. Итак, каковы же внутриклеточные сигналы, которые лежат в основе этих реакций?

Авт. в первую очередь изучали эффекты передачи сигналов cyclic AMP и cyclic GMP на DCC-опосредуемое привлечение нейронов в контроле и на DCC–UNC5-опосредованное отталкивание нейронов, избыточно экспрессироующих UNC5. Используя cGMP аналоги и ингибиторы PKA (cAMP-зависимая протеин киназа) и PKG (cGMP-зависимая протеин киназа), они показали, что передача сигналов cGMP играет важную регуляторную роль в индуцированном netrin-1 отталкивании, тогда как пердача сигналов cAMP модулирует и DCC-опосредованное привлечение и DCC–UNC5-опосредованное отталкивание.

Затем Hong и др. изучали относительные роли cAMP и cGMP в netrin-1-опосредованном навелдении ростовых конусов. Они варьировали соотношением аналогов cAMP и cGMP и нашли, что реакция поврота ростового конуса коррелирует с этим соотношением; высокое отношение cAMP:cGMP благоприятствует привлечению, тогда как низко соотношение способствует отталкиванию.

Netrin-1-индуцированное привлечение нуждается во вхождении Ca²⁺ через каналы, такие как L-type Ca²⁺ channels (LCCs), которые активируются с помощью передачи сигналов цАМФ и инактивируются с помощью цГМФ сигнальных путей. Hong и др. нашли, что netrin-1 увеличивает амплитуду LCC-обусловленного тока Ca²⁺ в контрольных ростовых конусах, тогда как он уменьшает эти токи в ростовых конусах с избытояной экспрессией UNC5. Более того они нашли, что цГМФ аналоги и PKA ингибитор снижают токи Ca²⁺ в контрольных нейронах и что ингибитор PKG восстанавливает эти токи в нейронах с избыточной экспрессиией UNC5. Эти результаты показывают, что передача сигналов циклических нуклеотидов модулирует LCC активность в ростовых конусах нервов.

Итак, в модели, предложенной Hong и др., активация нетрином-1 DCC ведет к активации LCCs. Активация DCC также ведет к активации передачи сигналов цАМФ, которые в свою очередь, усиливают активность LCC. Это приводи к увеличению токов Ca²⁺ и привлечению ростового конуса. В присутствии UNC5, активация нетрином-1 DCC–UNC5 активирует также передачу сигналов цГМФ. Это приводи в результате к снижению токов Ca²⁺ и отталкиванию ростового конуса. Следовательно, взаимодействя между циклическими нуклеотидами и путями передачи сигналов Ca²⁺ являются критическими для netrin-1-опосредованного ведения аксонов, а регуляция каналов Ca²⁺ является важным ранним событием трансдукции сигналов netrin-1.