Посещений:
Ядерные Рецепторы

The nuclear receptor superfamily
Marc Robinson-Rechavi(marc.robinson@ens-lyon.fr), Hector Escriva Garcia and Vincent Laudet
Journal of Cell Science 116, 585-586 (2003)


(Рис.1.)  | 

References

Adams, M. D., Celniker, S. E., Holt, R. A., Evans, C. A., Gocayne, J. D., Amanatides, P. G., Scherer, S. E., Li, P. W., Hoskins, R. A., Galle, R. F. et al. (2000). The genome sequence of Drosophila melanogaster. Science 287,2185 -2195.[Abstract/Free Full Text]

Bourguet, W., Ruff, M., Chambon, P., Gronemeyer, H. and Moras, D. (1995). Crystal structure of the ligand-binding domain of the human nuclear receptor RXR-α. Nature 375,377 -382.[Medline]

Egea, P. F., Mitschler, A., Rochel, N., Ruff, M., Chambon, P. and Moras, D. (2000). Crystal structure of the human RXRalpha ligand-binding domain bound to its natural ligand: 9-cis retinoic acid. EMBO J. 19,2592 -2601.[Abstract/Free Full Text]

Escriva, H., Delaunay, F. and Laudet, V. (2000). Ligand binding and nuclear receptor evolution. Bioessays 22,717 -727.[CrossRef][Medline]

Gustafsson, J. A. (1999). Seeking ligands for lonely orphan receptors. Science 284,1285 -1286.[Free Full Text]

Hard, T., Kellenbach, E., Boelens, R., Maler, B. A., Dahlman, K., Freedman, L. P., Carlstedt-Duke, J., Yamamoto, K. R., Gustafsson, J. A. and Kaptein, R. (1990). Solution structure of the glucocorticoid receptor DNA-binding domain. Science 249,157 -160.[Medline]

Kliewer, S. A., Lehmann, J. M. and Willson, T. M. (1999). Orphan nuclear receptors: shifting endocrinology into reverse. Science 284,757 -760.[Abstract/Free Full Text]

Laudet, V. and Gronemeyer, H. (2002).The nuclear receptors factsbook . London: Academic Press.

Moras, D. and Gronemeyer, H. (1998). The nuclear receptor ligand-binding domain: structure and function. Curr. Opin. Cell Biol. 10,384 -391.[CrossRef][Medline]

Nuclear Receptors Nomenclature Committee (1999). A unified nomenclature system for the nuclear receptor superfamily. Cell 97,1 -3.[Medline]

Robinson-Rechavi, M., Carpentier, A.-S., Duffraisse, M. and Laudet, V. (2001). How many nuclear hormone receptors in the human genome? Trends Genet 17,554 -556.[CrossRef][Medline]

Robinson-Rechavi, M. and Laudet, V. (2003). Bioinformatics of nuclear receptors. Methods Enzymol. (in press).

Sluder, A. E., Mathews, S. W., Hough, D., Yin, V. P. and Maina, C. V. (1999). The nuclear receptor superfamily has undergone extensive proliferation and diversification in nematodes. Genome Research 9,103 -120.[Abstract/Free Full Text]

Ядерные рецепторы являются являются одним из наиболее многочисленных классов транскрипционных регуляторов у животных (metazoans). Они регулируют различные функции, такие как гомеостаз, репродукцию, развитие и метаболизм (см. Laudet and Gronemeyer, 2002). Ядерные гормональные рецепторы функционируют в качестве лигандами-активируемых транскрипционных факторов и т.о., обеспечивают прямую связь между сигнальныим молекулами, которые контролируют эти процессы и реакциями транскрипции. Большое количество ядерных рецепторов было идентифицировано благодаря сходству последовательностей с изсестными рецепторами, но не были идентифицированы естественные лиганды, обозначаемые как `nuclear orphan receptors'. Т.к. ядерные рецепторы связываеют небольшие молекулы, которые м. легко модифицироваться с помощью лекарственных разработок и контролировать функции, ассоциированные с тяжелыми болезнями (например, раком. остеопрозом или диабетом) то они являются многообещающими фармакологическими мишенями. Поиск лигандов для орфановых рецепторов и идентификация новых сигнальных путей становятся активной областью исседований (Gustafsson, 1999; Kliewer et al., 1999).

Canonical structure


Ядерные рецепторы имеют общуюю структурную организацию. N-терминальная область (A/B domain) является высоко вариабельной и содержит, по крайней мере, одну постоянно ативную транскрипционную область (AF-1) и несколько автономных трансактивационных доменов (AD); A/B домены являются изменчивы по своей длинеот менее чем 50 до более чем 500 аминокислот, а их 3D структура неизвестна. Наиболее законсервирвованной областью является DNA-binding domain (DBD, C domain), который безусловно содержит P-box, короткий мотив, ответственный за специфичность связывания ДНК и обычно содержащий мотив AGGTCA, и участвующий в димеризации ядерных рецепторов. Подобная димеризация м. давать и гомодимеры и гетеродимеры. Трехмерная структура DBD была установлена для ряда ядерных рецепторов, она содержит два сильно законсервировннаые zinc-fingers — C-X2-C-X13-C-X2-C и C-X5-C-X9-C-X2-C — 4 цистеина каждого chelating один ион Zn2+. Представленная структура показывает DBD glucocorticoid receptor (GR) человека, связанного с ДНК (Hard et al., 1990). Между ДНК-связывающим и лиганд-связывающим доменами находится менее законсервированная область (D domain), которая ведет себя как гибкий шарнир между C и E доменами и содержит nuclear localization signal (NLS), который м. перекрывать C домен. Самый большой домен является умеренно законсервированным лиганд связывающим доменом (LBD, E domain), чья вторичная структура из 12 α-спиралей лучше законсервирована, чем первичные последовательности. Трехмерная структура определена для некоторых ядерных рецепторов (см. Moras and Gronemeyer, 1998), unliganded (apo) или связанных с лигандом (holo), позволяет лучше понять механизмы, участвующие в связывании лигандов. Мы показываем LBD у RXRα в форме apo (Bourguet et al., 1995) и в форме holo с естественным лигандом 9-cis ретиноевой кислотой (Egea et al., 2000) (figures courtesy of Jean-Marie Wurtz, Institut de Genetique et de Biologie Moleculaire et Cellulaire, Illkirch, France). Домен E ответственен за многие функции, в основном индуцированные лигандом, особенно функция трансактивации AF-2, interface строгой димеризации, др. NLS, и часто функция репрессии. Ядерные рецепторы содержат или м. не содержать финальный домен на С-конце домена E, функция и структура домена F, чьи последовательности чрезвычайно изменчивы, неизвестна.

Diversity of nuclear receptors


Ядерные рецепторы обрзуют сверхсемейство филогенетически родственных белков с 21 геном в полном геноме мух Drosophila melanogaster (Adams et al., 2000), 48 у человека (Robinson-Rechavi et al., 2001) [но на один больше, FXRβ, у мышей (Robinson-Rechavi and Laudet, 2003)] и неожиданно более 270 генов у нематоды Caenorhabditis elegans (Sluder et al., 1999). Всё это разнообразие сорганизовано в базирующуюся на филогении номенклатуру (Nuclear Receptors Nomenclature Committee, 1999) из форм NRxyz, где x подсемейство, y это группа и z ген. В дополнение к ядерным рецепторам, котороые имеют и ДНК-связывающий и лиганд-связывающий домены подсемейство NR0 содержит странные ядерные рецепторы, у которых отсутствует или любой из этих доменов и они не представлены на филогенетическом древе. Они включают особенно интересные Knirps, KNRL и EGON (NR0A1, 2, 3) у Drosophila и DAX1 и SHP (NR0B1, 2) у позвоночных.
Сверхсемейство включает рецепторы для гидрофобных молекул, таких как стероидные гормоны (т.е., estrogens, glucocorticoids, progesterone, mineralocorticoids, androgens, vitamin D3, ecdysone, oxysterols и bile acids), retinoic acids (all-trans and 9-cis isoforms), thyroid hormones, fatty acids, leukotrienes и prostaglandins (Escriva et al., 2000; Laudet and Gronemeyer, 2002). RXRs (USP у arthropods, показаны красной точкой на phylogeny) играют центральную роль в димеризации ядерных рецепторов и мы показываем их партнеров красными звёздочками на филогенетическом древе (см. Laudet and Gronemeyer, 2002); звёздочки со знаком вопроса показывают противоречивые описания гетеродимеризации COUP-TF с RXR и отсутствие информации о FXRβ.

Mode of action


Ядерные рецепторы классически действуют в три этапа (см. Laudet and Gronemeyer, 2002): репрессия, дерепрессия и активация транскрипции. Репрессия явялется характеристикой apo-zllthys[ рецепторов, которые рекрутируют корепрессорный комплекс с histone deacetylase activity (HDAC; представлена в нижней половине вставки внизу и справа). Дерепрессия происходит в результате присоединения лиганда, который диссоциирует этот комплекс и рекрутирует первый коактиваторный комплекс с histone acetyltransferase (HAT) активностью в результате происходит деконденсация хроматина, которая, как полагают, необходима, но недостаточна для активации генов-мишеней. На третьем этапе HAT комплекс диссоциирует и присоединяется второй коактиваторный комплекс (TRAP/DRIP/ARC), который способен к установлению контакта с базовой транскрипционной кухней (machinery), и т. образом активацию транскрипции гена-мишени. Эта последовательность очень схематична, а точная последовательность событий всё ещё обсуждается. Необходимо также отметить, что этот механизм не является всеобщим, т.к. некоторые ядерные рецепторы м. действовать как активаторы бел лиганда, тогда как др. неспособны взаимодействовать с промоторами генов-мишеней в отсутствие лиганда (`repression' ступени).
Сайт создан в системе uCoz