Expression Patterns of Wnts, Frizzleds, sFRPs, and Misexpression in Transgenic Mice Suggesting a Role for Wnts in Pancreas and Foregut Pattern Formation Devel. Dyn. V. 225, No 3, P. 260-270 (2002) | |
|
|
Известно, что FGF-1, 7 и 10 экспрессируются в развивающейся поджелудочной железе, стимулируя рост экзокринной ткани в экплантах, лишенных мезенхимы. Некоторые члены семейства лигандов transforming growth factor (TGF) экспрессируются во время панкреатического развития, а добалвение TGF-β1 к эксплантам затрагивает развитие как эндокринной, так и экзокринной ткани. Инактивация активиновых рецепторов IIA и IIB нарушает развитие органов задней части передней кишки в результате образуются гипопластические панкреатические островки. Sonic hedgehog (Shh) экспрессируется в энтодерме кишки и превращает панкреатическую мезенхиму в кишка-подобную мезодерму, т.е. влияет на судьбу соседней мезодермы разных областей кишечной трубки. Ингибирование Shh dyt панкреатической области кишки вызывает эктопическую экспрессию панкреас-специфических генов. Следовательно, множественные сигналы от мезенхимы регулируют формирование и судьбу типов клеток поджелудочной железы.
Продукты генов Wnt составляют большое семейство секретируемых факторов. Известног, что Wnts играют различные роли в ЦНС, контролируя асимметричные клеточные деления, тканевую полярность и сегментацию. Белки Frizzled (Акя) идентифицированы в качестве рецепторов для Wnts? возможно они работают в комплексе с низкой плотности, родственным липопротеинам рецепторами (LPR). Известно 8 уникальных Frz у мышей, но мало известно о Wnt-Frz взаимодействиях. Кроме того у мышшей 4 secreted Frizzled-related proteins (sFRPs), некоторые из которых связываются с Wnts и противодействуют Wnt-обусловленной передаче сигналов. предполагается, что sFRPs м. локально регулировать, какие из Wnt будет взаимодействовать со специфическим рецептором, чтобы создать локальный градиент морфогена. Еще один класс модификаторов передачи сигналов Wnt - Dickkopf (DKK). DKK1 связывается с внеклеточным доменом LRP6 и ингибирует индуцированную Wnt-Frz передачу сигналов.
Описываются уровни экспрессии и пространственное распределение некоторых Wnts, Wnt рецепторов (Frozzled) и Wnt антогонистов (sFRP) во время развития поджелудочной железы. Установлено, что избыточная экспрессия Wnt1 и Wnt5a в эпителии развивающейся панкреас трансгенных мышей меняет клеточную судьбу и организацию панкреас. Получены доказательства, что эти два гена регулируют и развитие передней кишки млекопитающих. Так, эктопическая экспресия Wnt1 вызывает образование на месте проксимальной части дуоденум структуры, напоминающей заднее расширение желудка, часто ассоциированное с полным агенезом поджелудочной железы и селезенки. У Wnt5b мутантов некоторые структуры проксимальной части передней кишки уменьшены в размерах без сдвига в спецификации областей. Всегда изменена морфология поджелудочной железы.
Multiple Members of the Wnt, Frz, and sFRP family are Expressed During Pancreas Development Экспрессия 5 членов семейства Wnt и 8 членов семейства Frizzled рецепторов в развивающейся поджелудочной железе указывает на важную их роль в развитии. Большинство генов обнаруживает наивысшие уровни экспрессии перед ст. Е15, затем происходит снижение (Е15-Е16), когда происходит эндокринная дифференцировка и мезенхимный компонент уменьшается. Из сигнальных компонентов Wnt изучены Dishevelled1, 2, 3 и β-катенин, а также GSK3-α и -β (данные не представлены). Интересно, что нижестоящие компоненты сигнального пути также обнаруживают драматическое снижение экспрессии на ст. Е15-Е16, а последующеее увеличение указывает на важность подавляющих сигналов Wnt, примерно во время эндокринной дифференцировки.
На ст Е11 Wnt5a широко экспрессируется по эпителию и мезенхиме, с более интенсивным сигналом в мезенхиме. Wnt7b четко экспрессируется только в мезенхиме. Wnt2b экспрессируется в панкреатической мезенхиме со ст. Е13.5 и локализуется ы островках после рождения. Рецепторы Frizzled 2, 3 и 7 локализуются в развивающихся эндокринных клетках на ст T17.5. Это согласуедся с находками. что некоторые линии инсулин-продуцирующих клеток экспрессируют Frz гены. Экспрессия Wnt5a в мезенхиме и возможно в экзокринных частях панкреас согласуется с экспрессией Wnt в развивающейся мезенхиме легких, которые также развиваются из инвагинаций энтодермы и подвергаются ветвлению.
Repatterning of the Stomach-Duodenum Region in Wnt1 Transgenic Mice Wnts экспрессируются в мезенхиме и передают сигнал в эпителий разных систем органов. Используя PDX-1 промотор заставляли Wnt сигнал действовать в эпителии панкреас в более ранне время. Кроме того PDX-1 промотор экспрессируется в развивающемся эпителии желудка и проксимальной части дуоденум. В результате эктопической экспрессии Wnt1 в эпителии происходил сдвиг кзади, гастрического эпителия к дуоденум. Это соегласуется с ролью Wnts в формировании паттерна средней кишки у дрозофилы.
Интересно, что эктопическая экспрессия Shh у трансгенных мышей с использованием PDX-1 промотора, заставляет панкреатическую мезодерму развиваться в гладкомышечные и интерстициальные клетки, характерные для кишки скорее, чем для панкреатической мезенхимы и селезенки. Избыточная экспрессия Wbt7b репрессирует ген Shh в оральной эктодерме, предполагается, что Wnt7b репрессия действует для поддержания границы между оральными и дентальными эктодермальными клетками. Все это указывает на то, что Wnt регуляция Shh в кишечнике м. изменять формирование паттерна кишки и это м. частично объяснить наблюдаемый трансгенный Wnt1 фенотип.
Misexpression of Wnt1 and 5a Alters Spleen Development У PDX-Wnt1 трансгенных плодов арестовано развитие селезенки. Следовательно, Wnt гены играют существенную роль в развиии и дифференцировки спланхнической мезодермы в ранней переденей кишке или индуцированные Wnt изменения панкреатического и кишечного эпителия ведут ко вторичным нарушениям в окружающей мезенхиме. В дополнение к PDX-Wnt1 фенотипу вовлечена селезенка и в PDX-Wnt5a. Это указывает на роль Wnts белков или их отсутствия в паттернировании спланхнической мезодермы, окружающей переднюю кишку. В случае PDX-Wnt5a эффект м.б. связан с изменениями клеточных дуижений или адгезии (напр., аномальный рост панкреатической ткани в селезенку, множественные дискретные массы распределенные вдоль поврехности желудка и более плотко упакованные панкреатический эпителий и мезенхима), тогда как в случае PDX-Wnt1 эффект, по-видимому, связан с более общим репрограммированием предопределения сегментов, не bcrk.sty задний гомеотический сдвиг в проксимальной части передней кишки.
Misexpression WNT5a With the PDX-1 Promotor Reduces the Size of All Organs in the Foregut Размер поджелудочной железы, желудка и двенадцатиперстной кишки сильно редуцирован у Wnt5a трансгенных мышей. Селезенка и желудок выглядят гистологически нормальными, но поджелудочная железа очень компактизована. Экзокринные ацинарные структуры выглядят аномально. Как ограничивается рост, неясно.
Misexpression of Wnts Alters Pancreatic Development У PDX-Wnt1 мышей часто поджелудочная железа не образуется вовсе. В тех случаях, когда она образуется, то обнаруживается уменьшенное количество эндокринных клеток, отсутствие образования реальных островков и отсутствие эндокринного транскрипционного фактора Isl-1 и PDX-1 в некоторых инсулин-иммунореактивных клетках. Амилазная иммунореактивность обнаруживается у трансгенных мышей. Компактная природа поджелудочной железы м.б. связана с эффектом Wnts на цитоскелетное реструктуирование, на миграцию клеток или на отсутствие образования панкреатических протоков.
|
Сайт создан в системе uCoz