The 'protein-only' hypothesis for the infectivity of prions in diseases such as bovine spongiform encephalopathy (BSE) and Creutzfeldt-Jakob disease (CJD) contends that the cellular protein PrP^C is converted into a pathologically misfolded state, called PrP^SC. PrP^SC, like many misfolded proteins involved in disease, forms insoluble aggregates that have a predominantly β-sheet structure, which is vastly different to the α-helix-rich structure of PrP^C. This leads to the obvious question: could there be any conformational differences between these two isoforms that might allow PrP^SC to be specifically targeted by drugs?

PrP

Cashman и др. предположили, что превращение в плохо растворимую изоформу PrP^SC позволяет гидрофобным аминокислотам, которые обычно спрятаны внутри PrP^C, оказываться на поверхности белка. Кластеры таких аминокислот д. формировать уникальные иммунологические эпитопы для селективного распознавания антителами PrP^SC.

Публикация в Nature Medicine сообщает, что авт. нашли, что индукция β-слойных структур в рекомбинантных клеточных прионовых белках (за счет снижения pH) связана с повышенной доступностью тирозиновых остатков. Сравнение последовательностей клеточных белков у некоторых организмов показало, что большинство тирозиновых остатков обнаруживается в парах — две из которых находятся в последовательности tyrosine-tyrosine-arginine (Tyr-Tyr-Arg). Иммунопреципитация, plate capture immunoassay и жидкостная цитометрия показали, что антитела, направленные против этого Tyr-Tyr-Arg мотива распознают патологические изоформы прионовых белков, но не нормальные клеточные изоформы. Эксперименты по конкуренции антител показали, что связываение патологического эпитопа Tyr-Tyr-Arg является и насыщающимся и специфическим. Кроме того, эпитом м.б. создан in vitro в результате частичной денатурации нормальных прионовых белков головного мозга.

Мотив Tyr-Tyr-Arg является первым идентифицированным эпитопом избирательной конформации белка. Cashman и др. предполагают, что экспозиция ранее скрытых (sequestered) боковых цепочек аминокислот, которая сопровождает конформационные превращения прионровых белков, м. послужить прототипом и для др. неправильно уложенных белков, вызываюшщих нарушения, включая болезнь Алцгеймера, амиотрофический боковой склероз и болезнь Паркинсона. Эксплуатация этой гипотезы 'side-chain accessibility', говорят авт., м. составить новый диагностический и терапевтический подход для некоторых пост-трансляционных нарушений протеома.