Согласно хорошо известной модели прогрессивной зоны (progress zone (PZ)) развития кончностей позвоночных, недифференцированные клетки приобретают позиционную информацию в PZ — области в дистальном конце развивающейся конечности. Судьба этих клеток предопределяется тем, как долго они пребывали в этой зоне: клетки, которые покидают ее рано вносят вклад в проксимальные структуры конечности, а клетки, которые покидают ее поздно, становятся дистальными. Эта теория хорошо объясняет, почему удаление apical ectodermal ridge (AER) — который покрывает PZ и является скорее всего источником сигнальных молекул, таких как Fgfs (fibroblast growth factors), которые участвуют в формировании паттерна дистальных частей конечности — из развивающейся конечности ведет к исчезносению дистальных структур. Теперь эта модель предстала в новом свете клеточных событий.

Группа Gail Martin's использовала генетический подход для изучения развития конечностей с помощью условного инактивирования и Fgf4 и Fgf8 в конечностях мышей. Хотя задние конечности у таких мышей не образуются, их передние конечности образуются благодря ранней временной экспрессии Fgf8 и Fgf4. Эти конечности имеют нормальные проксимальные структуры, как и пресказывает модель PZ model, и большинство дистальных элементов. Однако, у них часто отсутствуют средние структуры конечностей — фенотип, который противоречит модели PZ, согласно которой дистальные элементы специфицируются только после более проксимальных. Sun et al. предположили, что слабое развитие мутантных скелетных структур обусловлено не отсутствием прогрессивной спецификации, а потерей популяции клеток скелетных предшественников, т.к. такое выявляется при анализе экспрессии Sox9 , вызываемой аномальной гибелью клеток в наиболее проксимальных частях мутантого зачатка конечности. Гибель клеток изучала и группа Cliff Tabin's. Dudley et al. нашли, что после удаления AER область клеточной гибели распространяется на 200 μm от дистального кончика почки конечности. Можно ли только этой гибелью клеток обяъснить дистальное укорочение конечностей, происходящее при удалении AER? Если зона клеточной гибели остается постоянной по размеру в течение нескольки стадий развития, то пропорционально большая часть конечности будет теряться на каждой стадии.

Согласно модели PZ при удалении AER дистальные клетки д. инкорпорироваться в проксимальные популяции, т.к. их дистальная судьба не м.б. больше полностьюспецифицирована. Вместо этого Dudley нашли, что дистальные клетки погибают, тогда как проксимальные распространяются и развиваются. Вместе эти данные указывают на то, что формирование паттерна после потери AER м. отражать пропорцию клеток, которые находятся вне зоны влияния AER's — и которые , следовательно, остаются незатронутыми изменениями в клеточной гибели и пролиферации, вызываемых этим удалением — скорее, чем уровень формирования паттерна, приобретаемого на определенных стадиях развития, как это предсказывается моделью PZ.

При последующем картировании судьбы клеток и эмбриологических исследованиях авт. нашли доказательства, указывающие на то, что позиционная спецификация и судьба предопределения м.б. двумя отдельными событиями в развитии конечностей. С помощью мечения проксимальных, средних и дистальных популяций клеток было установлено, что в этих регионах не происхдит перемешивания, это указывает на то, что они м.б. позиционно специфицированы на ранней стадии. Трансплантационные эксперименты подтверждают это заключение. а дополнительные исследования клеточных ре-агрегатов показывают. что судьба дистальных клеток не фиксирована вплодь до поздних стадий развития конечности.

Новая картина развития конечностей, предложенная группой Tabin's, описывает, что клеточные судьбы устанавливаются скорее рано, чем прогрессивно и затем они фиксируются проксимо-дистальной волной экспансии и дифференцировки клеток-предшественников. Группа Martin's сообщила о фенотипе конечностей, который трудно объяснить с позиции модели PZ и предоставила новые доказательства об участии Fgfs в предупреждении клеточной гибели, это в свою очередь влияет на инициальный размер почки конечности и на поддержание клеточной пролиферации и программ генной экспрессии во время развития конечностей. Хотя расставаться с моделью PZ м.б. преждевременно, она еще м.б. возрождена.