THE UNFOLDED PROTEIN RESPONSE IN NUTRIENT SENSING AND DIFFERENTIATION Randal J. Kaufman, Donalyn Scheuner, Martin Schroder, Xiaohua Shen, Kyungho Lee, Chuan Yin Liu & Stacey M. Arnold
Nature Reviews Molecular Cell Biology 3, 411 -421 (2002)
Nature Reviews Molecular Cell Biology 3, 411 -421 (2002)
(Рис.1.) | Use of energy during secretory protein biogenesis.
(Рис.2.) | Domain structure of the three proximal sensors of the UPR.
(Рис.3.) | Transcriptional activation by cleavage of ER-bound transcription factors.
(Рис.4.) | Regulation of translation initiation through eIF2 phosphorylation.
(Рис.5.) | Models for the UPR as a nutrient sensor that controls differentiation in yeast in response to nitrogen starvation.
(Рис.6.) | Hypothesis for UPR transcriptional and translational control in pancreatic β-cell function.
Эукариотические клетки координируют реакцию упаковки белка (protein-folding) в эндоплазматическом ретикулеме с экспрессией генов в ядре и трансляцией мРНК в цитоплазме. По мере возрастания скорости (rate) синтеза белка, упаковка белка м.б. подвергнута риску, так что клетки м. начать использовать пути сигнальной трансдукции, контролирующие транскрипцию и трансляцию — 'unfolded protein response'. Оказалось что эти пути координируют также скорость синтеза белков с храниением питательных веществ и энергии и регулируют клеточную дифференцировку, направленную на выживание в условиях ограничения пищи или продуцируют большие количества секретируемых продуктов, таких как гормоны, антитела или факторы роста.
Endoplasmic reticulum (ER) важный для упаковки белков компартмент в эукариотических клетках. Все эукариотические клетки обладают защитным механизмом, позволяющим адаптироваться к усовиям, которые нарушают складывание (folding) белков в ER.
По мере необходимости клетки обладают способностью увеличиваеть способность упаковки белка в ER и снижать груз ER упакованных белков.
Три сигнальных трансдуктора выявляют накапливание неупакованных белков и передают сигналы к увеличению транскрипции основного субнабора ядерных генов и снижают скорость синтеза полипептидов.
ER-трансмембранный белок ATF6 расщепляется в ответ на накопление неупакованных белков в ER, высвобождая при этом цитозольный фрагмент, который транслоцируется в ядро, чтобы обеспечить активацию транскрипции ER генов, отвечающих на стресс. Параллельно активруется IRE1, protein kinase/endoribonuclease, индуцируя сплайсинг специфической мРНК, которая кодирует Hac1 в дрожжевых и XBP1 в клетках млекопитающих, и это ведет к активации транскрипции ER генов, реагирующих на стресс. Кроме того, активируется протеин киназа PERK, которая фосфорилирует и инактивирует фактор инициации трансляции eIF2.
Наконец, установлено, что дифференцировка клеток, которая ассоциирует с повышенной продукцией секреторных белков связана с активацией тех же самых сигнальных путей, которые увеличивают способность ER упаковывать белки и уменьшать их груз. Кроме того, в некоторых случаях эти сигнальные пути вовлекаются в процессы координации пищевых потребностей с метаболическими процессами.