Гипофиз является важнейшей железой внутренней секреции, представленной только у позвоночных. Это, по-видимому, самый загадочный орган, происхождением и ролью в организме которого интересовалась еще древняя медицина. Вопрос о его происхождении остается открытым и в настоящее время. Если исходить из того принципа, что в организме, как правило, существует прямая связь между ценностью органа и уровнем его защищенности от внешних воздействий, то среди всех органов позвоночных гипофиз в этом смысле стоит на 1-м месте. Он расположен в самом основании головного мозга и упрятан в углублении массивной клиновидной кости os basioccipitale, в той ее части, которая называется "турецким седлом". Находясь в этом углублении, называемом гипофизарной ямкой, железа сверху прикрыта плотной диафрагмой - производной мозговой оболочки. По сути по сравнению с мозгом гипофиз имеет двойную защиту: кроме общей для всего мозга крепкой черепной коробки он имеет индивидуальное укрытие, которое по прочности и надежности превосходит все, что было создано эволюцией у позвоночных животных для защиты особо ценных органов. Видимо, по этой причине, оценивая такой уровень защищенности гипофиза, древние врачи полагали, что именно в нем размещается бессмертная душа человека. Неоднократно делались попытки выявить у более низкоорганизованных животных наличие органа, от которого бы гипофиз вел свое происхождение. Так, еще в XIX в. у ланцетников (подтип бесчерепных Cephalochordata), предки которых считаются непосредственными предшественниками позвоночных на эволюционной лестнице, Гатчеком (Hatschek,1881) в преоральной области была описана структура, возникающая из выроста передней кишки, которая затем отшнуровывается от кишки и формирует наружное отверстие с углублением, названным позднее "ямкой Гатчека". Сам Гатчек предположил, что вырост может быть структурой, аналогичной гипофизу, видимо основываясь на известном уже тогда факте происхождения кармана Ратке из клеток стомодеума. Попытки доказать уже в наше время предположение о том, ямка Гатчека у низших хордовых является органом, - предшественником гипофиза позвоночных, на наш взгляд, оказываются малоубедительными (Welsch, Welsch,1978; Nosaki, Gorbman,1992; Gorbman et al.,1999). Также не принесли очевидных результатов попытки найти у ланцетника предшественники молекул гормонов, являющихся продуктами деятельности гипофиза (Glardon et al.,1998; Yasui et al.,1998). При этом следует учитывать то обстоятельство, что если даже при образовании какого-либо функционально сходного органа в отдаленных группах животных будут выявлены молекулы (гены, белки) с большой степенью гомологичности в их составе, этот факт не служит доказательством гомологичности самого органа. Например, при образовании крыла у дрозофилы и крыла у цыпленка используются некоторые общие регуляторные системы (Laufer et al.,1997), хотя этот орган у насекомых и птиц является типичным случаем конвергентного развития.

Недавно автором этой статьи был проведен анализ сравнительно-эмбриологических, анатомических и молекулярно-генетических исследований с целью выявить источники происхождения организатора Шпемана и те производные образования, которые позднее возникают из этой структуры. Как известно, организатором была названа дорсальная губа бластопора зародыша амфибии на стадии гаструлы, которая, будучи вырезана и пересажена на брюшную сторону другого развивающегося яйца, способна вызвать в последнем развитие второго комплекта зародышевых органов. Участие дорсальной губы бластопора в программе развития нового зародыша сводится к трем наиболее значительным результатам: 1) формирование осевых структур и установление плана билатеральной симметрии; 2) переопределение судьбы части клеток хозяина и включение их в структуры трансплантата; 3) индуцирование развития ЦНС. Это открытие было сделано свыше 75 лет назад в работе Шпемана и Мангольд (Spemann, Mangold,1924). Структуры, гомологичные организатору дорсальной губы амфибий, были позднее выявлены также в других классах позвоночных.

Анализ разнообразных данных (Gorodilov,2000; Городилов,2001) подтверждает мнение, которое было выражено раньше некоторыми авторами, хотя и недостаточно определенно: клетки организатора Шпемана, структурно оформляющегося в начале гаструляции, в результате морфогенетических перемещений, в конце гаструляции оказываются в составе мезодермы, располагающейся как раз перед самым передним концом хорды. В сущности, организатор Шпемана, идентифицируемый в начале гаструляции, и эта мезодерма, называемая прехордальной мезодермой (ПХМ), являются одной и той же популяцией клеток. Что касается дальнейшей судьбы организатора после перемещения его в составе ПХМ, где он играет решающую роль в формировании всех структур головы позвоночных, то вывод о том, что ПХМ после нейруляции преобразуется в гипофиз, впервые сделан как раз в упомянутых обзорах (Gorodilov,2000; Городилов,2001). Вывод о существовании глубокой связи и преемственности между ПХМ и гипофизом основан не только на одинаковом топологическом расположении их в зародыше, но и на сходстве целого ряда специфических генетических маркеров, экспрессирующихся в той и другой структуре.

Существуют ли какие-либо предшественники гипофиза у низших хордовых или это совершенно новый орган, впервые возникающий только у позвоночных? Как сказано выше, убедительных доказательств в существовании таких предшественников нет. Анализ обширного экспериментального материала последних лет позволяет согласиться с гипотезой "новой головы", выдвинутой Гансом и Норткатом (Gans, Northcutt,1983), согласно которой голова позвоночных является совершенно новым образованием в мире животных, причем таким, которое ознаменовалось совершенно беспрецедентным количеством новоприобретений, отсутствовавших у их ближайших предполагаемых предков. В список главнейших новообразований, появившихся в связи с возникновением "новой головы" (Gans, Northcutt, 1983; Couly et al., 1993), следует включить также организатор Шпемана, ПХМ и гипофиз, оговаривая, что все эти структуры являются последовательными производными друг друга, сохраняющими функцию главного центра зародышевого и постзародышевого организма, который руководит формообразовательными (а в случае гипофиза и поведенческими) процессами в соответствующие периоды онтогенеза (Gorodilov,2000; Городилов,2001). Итак, если высказанные представления о возникновении гипофиза имеют достаточно оснований, чтобы их считать достоверными, то, с учетом роли гипофиза в постэмбриональном онтогенезе, выявляемая преемственность между организатором Шпемана, ПХМ и гипофизом как структурными субстанциями, дополняется также преемственностью и в сохранении каждой из них функции управления соответствующим периодом онтогенеза (Городилов,2000,2001; Gorodilov,2000) В то же время сохраняется необходимость в определенном согласовании новой концепции возникновения гипофиза в онтогенезе с теми представлениями, которые существуют в литературе в настоящее время.

Базовая схема развития гипофиза в онтогенезе

Гипофиз возникает из двух эктодермальных зачатков, один из которых становится источником нейральной части или нейрогипофиза, а второй превращается в железистую часть или аденогипофиз. Происхождение этих зачатков в эмбриогенезе и морфология их развития впервые были рассмотрены Ратке (Rathke,1838), а затем Швиндом (Schwind,1928). Схема развития гипофиза, которую они представили, в общих чертах сохранилась до настоящего времени, поэтому в рамках этой статьи я называю ее базовой.

По этой схеме одна из этих закладок возникает из клеток эктодермы стомодеума (первичной ротовой полости, рис.1,а) в виде выроста, направленного дорсально в сторону основания мозга (рис.1,б). Этот вырост впервые был описан упомянутым Ратке и позднее получил название кармана Ратке. Это кармано- или пальцевидное выпячивание располагается как раз по медиальной оси зародыша и растет в направлении дна диэнцефалона, в то время как со стороны последнего образуется и растет навстречу выпячивание в виде воронки (infundibulum). Это другой - нейроэктодермальный - зачаток будущего гипофиза. Карман Ратке удлиняется и его слепой конец очень близко подходит к воронке. С противоположной стороны он постепенно теряет связь с оральной эктодермой: некоторое время они еще связаны друг с другом стебельком (рис.1, в), но затем последний дегенерирует и карман Ратке полностью отделяется от эктодермы полости рта (рис.1, г). Теперь карман Ратке представляет собой замкнутое образование с сохранившейся полостью внутри. В итоге он входит в контакт с выростом нейроэктодермы формирующегося здесь гипоталамуса.

Далее базовая схема основана на том, что между нейральной и оральной эктодермами совершаются обоюдные индукционные влияния в районе их контакта. Считается, что серия экспериментов с использованием тканевых рекомбинаций in vitro обеспечили доказательство, что именно нейральная ткань, прилегающая к карману Ратке, является основным источником индуктивных сигналов для детерминации его как зачатка железы (Etkin,1967; Doskocil,1970; Ferrand, Hraoui., 1973; Diakoku et al.,1982; Watanabe,1982). В результате взаимодействий вентральная стенка кармана Ратке преобразуется в переднюю долю гипофиза, а дорсальная в промежуточную (среднюю) часть. Воронкообразный вырост мозга превращается в так называемую нейральную или заднюю часть гипофиза. Передняя доля или аденогипофиз быстро утолщается, видимо, за счет повышенной митотической активности (Doskocil,1966), и клетки в ней приобретают явно железистый вид.

Все эти процессы происходят на довольно ранних стадиях эмбриогенеза. Например, у зародышей человека карман Ратке возникает на 24-й день развития на стадии 13-16 пар сомитов, когда зародыш имеет размер в длину 2.5-3.5 мм (O'Ruhilly, Muller,1987; Moore,1988). У зародышей мыши клетки оральной эктодермы образуют выпячивание на стадии эмбриогенеза 9.5 сут (2-3 пары сомитов), затем они обособляются в составе кармана Ратке и к стадии 11.5 суток он занимает окончательное положение, а уже на 13-16-е сутки здесь появляются практически все дефинитивные типы железистых клеток (Hermesz et al.,1996). Весь эмбриональный период развития у мышей длится в среднем 19 сут (Дыбан и др.,1975).

В последнее десятилетие выявлена и клонирована серия генов, которые, как считают, обеспечивают разные этапы морфогенеза гипофизарной железы. Среди них выделяют транскрипционные факторы и сигнальные молекулы (Baker, Bronner-Fraser,2001). К транскрипционным факторам относятся в основном гомеобоксные гены семейств Anf и LIM. Экспрессия генов семейства Anf выявляется вначале в ПХМ, а позднее в аденогипофизе (Thomas et al.,1995; Hermesz et al.,1996). Мутация в гене Hesx1/Rpx из группы Anf у млекопитающих приводит к развитию зародышей, у которых отсутствует карман Ратке (Dattani et al.,1998). Гены группы LIM активно участвуют в формировании разных ступеней развития кармана Ратке. В обзоре Шенга и Вестфаля (Sheng, Westphal,1999) рассмотрены ряд ступеней его органогенеза с описанием роли некоторых из этих генов. Выявлено, что период развития рудиментарного кармана (образование выпячивания оральной эктодермы) происходит с участием гена Isl1, одного из генов гемеобоксного семейства LIM. При инактивации этого гена карман образуется, но эпителий кармана не способен дифференцироваться (Ericson et al.,1998).

Следующим этапом органогенеза гипофизарной железы, который происходит под контролем других, но тоже гомеобоксных генов Lhx3 и Lhx4, является образование изолированного от оральной полости дефинитивного кармана. Разрушение этих генов останавливает развитие кармана на рудиментарной стадии (Sheng et al.,1997).

Индуктивные сигналы принимают самое активное участие в контроле идентифицирования, пролиферации, времени и места дифференциации клеток в тканях развивающегося зародыша позвоночных в наиболее ранний период. В образовании передней доли гипофиза описано участие FGF и BMP-индуктивных сигнальных молекул. Предполагается, что они происходят из гипоталамуса и прилегающей к карману Ратке вентральной мезенхимы и участвуют в обеспечении первоначального выпячивания оральной эктодермы (ВМР-4), а позднее индуцируют (FGF-8) экспрессию LIM-гомеобоксного гена Lhx-3 (Ericson et al.,1998; Takumа et al.,1998; Treier et al., 2001).

Новая схема онтогенетического развития гипофиза

Морфологическое описание развития гипофизарной железы, представленное в предыдущем разделе, является классическим и многократно повторено в учебниках, справочниках, статьях. По моим сведениям эта схема сохраняется неизменной до сих пор.

Вопрос о том, все ли основные партнеры, участвующие в процессе морфогенеза гипофиза, учтены в выше представленной схеме, в литературе не обсуждался. В то же время естественно возникает ряд вопросов. Почему часть эктодермы будущего пищеварительного тракта преобразуется в комплекс гормональных клеток эндокринной железы, которая играет едва ли не решающую роль в регуляции всего последующего эмбрионального и постэмбрионального онтогенеза? Является ли предопределенным превращение в аденогипофиз именно этого участка эктодермы полости рта? Или любой другой участок эктодермы способен к этим преобразованиям, если он окажется на месте клеток кармана Ратке? Происходит ли это изменение судьбы клеток эктодермы Ратке под влиянием гипоталамуса или имеются еще участники этого процесса? Представленный ранее анализ (Gorodilov,2000; Городилов,2001) позволил прийти к выводу, что в процессе морфогенеза гипофиза участвует по крайней мере еще один партнер, а именно организатор в составе ПХМ, причем, по-видимому, он играет решающую роль.

Обратимся снова к процессу образования кармана Ратке. Он начинает возникать как вырост эктодермы из стенки полости рта. То, что этот процесс происходит благодаря активному влиянию ПХМ, является очевидным, потому что одновременно в сторону ПХМ начинает возникать выпячивание ближайшего к нему участка стенки мозга (воронки), а из преоральной кишки происходит рост кармана Сесселя, направленный тоже в сторону ПХМ. Карман Сесселя, описанный еще в XIX в. (Seessel,1877), представляет еще один вырост в направлении ПХМ со стороны преоральной передней кишки, состоящей из энтодермы (Doskocil,1966,1970; Денисьевский, Божок,1973; Ferrand, Hraoui,1973; Jacobson et al.,1979). Предполагалось, что данный вырост тоже участвует в образовании аденогипофиза (Кнорре,1971), но это было опровергнуто многими исследователями и, окончательно, Фераном и Рауи (Ferrand, Hraoui,1973). Последние, используя метод межвидовых пересадок между курицей и перепелом, доказали, что аденогипофиз образуется только из клеток эктодермы кармана Ратке, в то время как клетки кармана Сесселя, будучи в этой же зоне, не используются, а сам карман как образование регрессирует.

Самое интересное, что А.В.Денисьевский и Ю.М.Божок (1973), работая с куриным эмбрионом, описали еще один вырост передней кишки, образующийся рядом с карманом Сесселя, параллельный ему, но меньший по размеру. Они назвали его карманом Сесселя 2. Таким образом, вблизи зоны ПХМ в окружающих тканях образуется до четырех выростов, направления роста которых с разных сторон скрещиваются как раз в этой зоне. На рис.2 приведена реконструкция положения организатора в ПХМ, используя данные микрофотографии из работы А.В. Денисьевского и Ю.М. Божка (1973), на которой можно видеть расположение всех этих выростов, наряду с положением хорды. Мы полагаем, что образование этих выростов, растущих почти одновременно с разных сторон и из разных тканей и направленных в одну зону, где находится ПХМ, можно объяснить только активным влиянием, исходящим из этой зоны и привлекающим к ней клетки из окружающих пластов тканей. Это предположение подтверждается тем фактом, что два из четырех этих выростов, а именно оба кармана Сесселя, видимо, не имеют никакой функции и через некоторое время исчезают. Другим подтверждением можно считать экспериментальные данные Глибермана и соавт. (Gleiberman et al., 1999), которые пересаживали передний кончик хорды куриного эмбриона на стадии шести сомитов в латеральную часть головы позади глазного пузырька; эктодерма, расположенная наиболее близко к кончику хорды, производила выпячивание в его сторону. Поскольку в опытах переносился именно передний кончик хорды с прилегающей мезенхимой, то остается большая вероятность, что вместе с ними была пересажена часть клеток ПХМ. Тот факт, что в трансплантате отсутствовали клетки стенки гипоталамуса, но процесс эвагинации эктодермы происходил, подтверждает идею о том, что импульсы к эктодерме исходят из ПХМ, а не из гипоталамуса.

Далее, в ряде работ был установлен факт, указывающий на прямой контакт между ПХМ, карманом Ратке и другими тканями, особенно тщательно это было прослежено Джекобсоном и соавт. (Jacobson et al.,1979). Работая также на куриных эмбрионах, они установили, что на стадии 15 пар сомитов и позднее карман Ратке и ПХМ (эти авторы, как и некоторые другие, называют эту структуру прехордальной пластинкой) находятся в контакте в одной точке, которая располагается как раз на медиальной линии зародыша. Они назвали эту точку кончиком кармана Ратке. Кроме того, к этой же точке примыкают выпячивание вентральной стенки мозга (воронка) и карман Сесселя. Это соответствует уже сказанному выше, что ПХМ является как раз той зоной, к которой активно притягиваются близлежащие участки всех находящихся здесь тканей: эпителиальной эктодермы, нейроэктодермы и энтодермы.

Как уже сказано, ПХМ, образующаяся в результате гаструляции, является производной организатора Шпемана. Обе эти структуры осуществляют свое регулирующее влияние на окружающие ткани за счет образования молекулярных индукторов, способных переходить через тканевые мембраны и перемещаться путем диффузии лишь на незначительные расстояния. Карман Ратке возникает довольно рано, в начале сомитогенеза, когда зародыш человека достигает всего 3-4 мм. Через какое-то время карман Ратке, удлиняясь, входит в контакт с ПХМ. По версии, которая была уже изложена (Городилов,2000), а здесь представляется в дополненном и более законченном виде, взаимоотношения ПХМ, кармана Ратке и нейроэктодермальной воронки можно представить следующим образом. Главной, наиболее активной структурой является ПХМ, которая, как сказано ранее, обладает способностями организатора. Она располагается как раз перед передним концом хорды и обеспечивает контроль над развитием, прежде всего, структур головы. Мутация, затрагивающая ПХМ, приводит к образованию зародыша, у которого полностью отсутствует голова (Shawlot, Behringer,1995). Ко времени начала сомитогенеза зародыш достигает размеров нескольких миллиметров, в то время как индукционные влияния способны распространяться примерно на 150 мк (Saxen,1961). Несколько более дистанционное распространение сигнальных веществ по межклеточным щелям тоже не способно обеспечить управление растущим организмом. Следовательно, увеличение размеров тела приводит к тому, что организатор в составе ПХМ уже не способен руководить процессами морфогенеза с помощью только указанных типов взаимодействий. Становятся необходимыми новые средства связи между клетками организатора в составе ПХМ и клетками и органами-мишенями. Возникает потребность в механизмах более дистанционного управления клетками разрастающегося зародыша. Таким новым механизмом становится перенос сигнальных веществ, к которым относятся и гормоны, по системам лимфатических и кровеносных сосудов. Кровеносная система как раз вступает в процесс развития и уже на стадиях сомитогенеза начинается активное кровообращение. Одновременно происходит процесс образования железистых клеток из клеток эктодермы. Это происходит как раз в зоне ПХМ, куда перемещаются эктодермальные клетки кармана Ратке. Ко времени, когда железистые клетки дифференцируются и начинают вырабатывать гормоны, главные сосуды кровеносной системы уже функционируют.

Гистологически железистые клетки обычно развиваются из эктодермы. Ближайшим источником эктодермальных клеток является эктодерма полости рта (рис.3,а). Под влиянием импульсов из организатора в ПХМ ближайшие клетки оральной эктодермы начинают двигаться в сторону ПХМ - в стенке стомодеума образуется выпячивание. Одновременно в сторону ПХМ начинают развиваться выпячивания из ближайшего участка мозговой стенки и из энтодермы передней кишки (рис.3,б). Первое превращается позже в нейральную часть гипофиза; второе становится карманом Сесселя, который возникает только потому, что попадает в зону влияния организатора, но поскольку клетки энтодермы не оказываются нужными при формировании гипофиза (Ferrand, Hraoui,1973), то он позже исчезает, становясь, видимо, частью стенки пищевода. Дальше процесс образования дефинитивного кармана Ратке идет уже по описанной выше базовой схеме с единственным отличием, что главную роль в образовании всей структуры гипофиза играет не гипоталамус, а организатор в составе ПХМ (рис.3,в,г). После того как карман Ратке и infundibulum соединятся с ПХМ и друг с другом в одной точке (Jacobson et al., 1979), начинается процесс перепрограммирования эктодермы в клетки аденогипофиза.

Не может не возникнуть вопрос о том, почему раньше исследователи не смогли выделить роль ПХМ в образовании гипофиза? По-видимому, можно указать некоторые причины. Во-первых, до последнего времени не была ясна роль ПХМ как организующей структуры, так же как и то, что она является производной организатора Шпемана; даже сейчас эти положения остаются скорее в ранге теоретических, чем практических. Во-вторых, все структуры, причастные к образованию гипофиза, расположены на очень малом пространстве, поэтому опыты, связанные с пересадками тканей, с культурами in vitro, не гарантируют отсутствия клеток ПХМ, когда выделяются ткани с карманом Ратке или с гипоталамусом. Наконец, не следует забывать о том, что имелись представления, которые довольно близки к изложенным в этом разделе статьи. Они основывались на наблюдениях разных лет, указывающих на влияние переднего конца хорды на образование гипофиза (Mihalkovics,1875; Lups,1929; Nelson,1933; Giroud, Boisselot,1948; Gleiberman et al., 1999). Опыты с удалением хордального материала или его части в период нейруляции приводят к отсутствию аденогипофиза или его недоразвитию (Eyal-Giladi,1958). Теперь можно предполагать, что такие влияния оказывал не сам конец хорды, а примыкающая к нему ПХМ, которая также могла удаляться, когда удаляли материал хорды. Итак, согласно новой схеме, в формировании гипофиза как целостного органа главную роль играет организатор, находящийся в ПХМ. Роль кармана Ратке состоит только в том, чтобы транспортировать клетки из ближайшего источника эктодермы в зону ПХМ. Таким ближайшим источником оказывается эктодерма стомодеума, причем, как упомянуто в базовой схеме, из той ее части, которая находится как раз на медианной линии. Поскольку ПХМ также находится на этой линии, то, очевидно, что именно эктодерма будущего кармана Ратке оказывается на самом коротком расстоянии от нее. Эктодермальные клетки необходимы только как строительный материал, доставленный в зону организатора, где под его воздействием они репрограммируются в эндокринные клетки. Очевидно, что если бы источник эктодермальных клеток находился ближе, чем медиальные клетки стомодеума, то именно они были бы использованы для построения аденогипофиза. Этот вывод подтверждается в упомянутой работе Глибермана и соавторов (Gleiberman et al.,1999), которые в системе in vitro использовали эктодерму из разных частей головы и получали развитие железистых клеток, специфичных для аденогипофиза. Таким образом, источники эктодермы для кармана Ратке могут быть различными, а эти данные подтверждают, что карман Ратке является не основной, а сугубо вспомогательной структурой, поставляющей материал для построения очень важного регуляторного органа.

Гипоталамус, который выполняет собственные функции общерегуляторного характера по управлению вегетативными органами, тоже попадает в зону влияния ПХМ. Благодаря этому пучок аксонов, отходящих от нейросекреторных клеток гипоталамуса , оказывается в ближайшем соседстве с карманом Ратке. Через эти аксоны и портальные артерии устанавливается связь между аденогипофизом и нейросекреторными клетками гипоталамуса (Поленов, 1983), и сигналы, генерируемые в различных отделах мозга, воспринимаются клетками гипофиза, благодаря чему эта эндокринная железа осуществляет, по-видимому, основной контроль по обеспечению адекватного повседневного поведения и смены жизненных фаз в последующем онтогенезе у индивидуальных особей позвоночных животных.

В заключение на рис.4 представляются обе схемы онтогенеза гипофиза: каноническая и новая. На обеих схемах штриховыми стрелками показаны направления основных индукционных взаимодействий. В канонической или базовой схеме (рис. 4,а) условно можно обозначить 3 этапа:

1) получение эктодермой полости рта и нейроэктодермой стенки диэнцефалона сигналов на образование выпячиваний;

2) образование из этих тканей выпячиваний в виде кармана Ратке и воронки infundibulum;

3) в результате взаимодействий между карманом Ратке и гипоталамусом первый преобразуется в аденогипофиз с набором эндокринных клеток, а вырост второго (infundibulum) превращается в нейрогипофиз.

В соответствии с новой схемой (рис.4,б), в онтогенез гипофиза должно быть включено, по крайней мере, два дополнительных, более ранних этапа:

1) образование организатора Шпемана на стадии ранней гаструлы и

2) производной из него структуры ПХМ, играющей уже в процессе нейруляции ведущую роль в формировании головного отдела.

Эти этапы должны быть включены в процесс онтогенеза питуитарной железы как его составные части, поскольку в рамках уже канонической части онтогенеза гипофиза именно ПХМ, преемница организатора Шпемана, играет ведущую роль, индуцируя морфогенез и сближение кармана Ратке и infundibulum и затем репрограммируя эктодерму кармана Ратке в гормональные клетки аденогипофиза.

Автор приносит благодарность И.И.Саенко за прочтение рукописи и ряд полезных замечаний.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Городилов Ю.Н., 2000. К вопросу о происхождении гипофиза. Тез.докл.симпоз.к 100-летию со дня рожд. Н.Л.Гербильского "Экологические и функциональные основы адаптации гидробионтов". СПб гос.ун-т. с.45-46.
Городилов Ю.Н., 2001. Организатор Шпемана: его источники и производные (клеточно-тканевые и молекулярно-генетические аспекты) // Цитология. Т.43. №2. С. 182-203.
Денисьевский А.В., Божок Ю.М., 1973. Значение промежуточного мозга в раннем морфогенезе аденогипофиза у птиц // Онтогенез. Т.4. №2. С.168-175.
Дыбан А.П., Пучков В.Ф., Баранов В.С., Самошкина Н.А., Чеботарь Н.А., 1975. Лабораторные млекопитающие// Объекты биологии развития // Под ред. Детлаф Т.А., М.: Наука. С.505-566.
Кнорре А.Г., 1971. Эмбриональный гистогенез. Л.: Медицина. 432 с.
Поленов А.Л., 1983. Эволюция гипоталамо-гипофизарного нейроэндокринного комплекса // Эволюционная физиология. Т.2. Л.: Наука. С.53-109.
Baker C.V.H., Bronner-Fraser V., 2001. Vertebrate cranial placodes. I. Embryonic induction // Dev.Biol. V. 232. P. 1-61.
Couly G.F., Coltey P.M., LeDouarin N.M., 1993. The triple origin of skull in higher vertebrates: a study in quail-chick chimeras // Development . V.117. P.409-429.
Dattani M.T., Martinez-Barbera J.-P., Thomas P.Q., Brickman J.M., Gupta R., Martensson I.-L., Toresson H., Fox M., Wales J.K.H., Hind- Marsh P.C., Krauss S.,Beddington R.S.P., Robinson I.C.A.F. , 1998. Mutations in the homeobox gene Hesx1 associated with septo-optic displasia in human and mouse// Nat.Genet. V.19. P. 125-133.
Diakoku S., Chicamori M., Adachi T., Maki Y., 1982. Effect of basal diencephalon on the development of Rathke's pouch in rats: A study in combined organ culture // Dev.Biol. V.90. P. 198-202.
Doskocil M., 1966. The study of the proliferative activity of cells of Rathke's pouch and its surroundings in the chick onto genesis // Folia morphol.(Praha). V.14. P.107-116.
Doskocil M., 1970. Development of the chick hypophysis. Praha. Univ. Karlova. 131 pp.
Ericson J., Norlin S., Jessel T.M., Edlund T., 1998. Integrated FGF and BMP signalling controls the progression of progenitor cell differentiation and the emergence of pattern in the embryonic anterior pituitary // Development V.125. P.1005-1015.
Etkin W., 1967. Relation of the pars intermedia to the hypothalamus. "Neuroendocrinology" // Eds Martini L., Ganong W.F. vol.II, New York; London: Acad. Press. P.261-282.
Eyal-Giladi H., 1958. The notochord as inductor of the orohypophysis in Urodels (Pleurodeles waltlii) // Proc. Koninkl. Nederl. Akad. Wet., C, V.61(2).P.224-234.
Ferrand R., Hraoui S., 1973. Origine exclusivement ectodermique de l'adenohypophyse chez la Caille: demonstration par la methode des associations tissulaires interspecifiques // C.R.Seanc.Soc.Biol. V.167. P. 740-743.
Gans C., Northcutt R.G., 1983. Neural crest and the origin of vertebrates: a new head // Science. V.220. P. 268-274.
Giroud A., Boisselot J., 1948. Role de la chorde sur le developpement de l'hypophyse. A propos d'un cas de dedoublement partiel // Compt. Rend. Assoc. Anat. V.54. P. 183-187
Glardon S., Holland L.Z., Gehring W.J., Holland N.D., 1998. Isolation and development expression of the amphioxus Pax-6 gene (AmphiPax-6): insights into eye and photoreceptor evolution // Development V.125. P. 2701-2710.
Gleiberman A.S., Fedtsova N.G., Rosenfeld M.G., 1999. Tissue interactions in the induction of anterior pituitary: role of the ventral diencephalon, mesenchyme, and notochord // Dev.Biol. V.213. P. 340-353.
Gorbman A., Nozaki M., Kubokawa K., 1999. A brain-Hatschek's pit connection in amphioxus // Gen.Comp.Endocrinol. V.113. № 2. P. 251-254.
Gorodilov Y.N., 2000. The fate of Spemann's organizer // Zool.Sci. V.17. № 9. P.1197-1220
Hatschek B., 1881. Studien uber Entwickelung des Amphioxus //Arb. Zool. Inst. Univ. Wein Zool.Sta.Triest. V.4. P. 1-88
Hermesz E., Mackem S., Mahon K.A., 1996. Rpx: a novel anterior-restricted homeobox gene progressively activated in the prechordal plate, anterior neural plate and Rathke's pouch of the mouse embryo // Development. V.122. P.41-52.
Jacobson A.G., Miyamoto D.M., Mai S.H., 1979. Rathke's pouch morphogenesis in the chick embryo // J. Exp. Zool. V.207. P. 351-365.
Laufer E., Dahn R., Orozco O.E., Yeo C.Y., Pisenti J., Henrique D., Abbott U.K.,Fallon J.F., Tabin C., 1997. Expresion of of Radical fringe in limb-bud ectoderm regulates apical ectodermal ridge formation // Nature. V.389. P. 718-721.
Lups T., 1929. Uber die Entwicklung der Hypophysis in a pig // Anat.Rec. V.22. P.207-215
Mihalkovics V. ,1875. Wirbelsaife und Hirnanhang // Arch. Microsc. et morphol. exptl. Anat. V.11. P. 389-441.
Moore K.L., 1988. The developing human. Clinically oriented embryology. 4th Ed. Saunders Comp.Harcount Brace Jovanovich, Inc.
Nelson W.O., 1933. Studies on the anterior hypophysis. 1. The development of the hypophysis in the pig // Amer.J.Anat. V.52. P. 307-332.
Nozaki M., Gorbman A., 1992. The question of functional homology of Hatschek's pit of amphioxus (Branchiostoma belcheri) and the vertebrate adenohypophysism // Zool. Sci. V.9. P. 387-395.
O'Rahilly R., Muller F., 1987. Developmental stages in human embryos: Including a revision of Streeter's "Horizons" and Survey of the Carnegie collection.Carnegie Inst.Wash.Pupl.
Rathke H., 1838. Uber die enstehung der glandula pituitaria // Arch.Anat.Physiol.Wissen.Med. V.5. P. 482-485.
Saxen L., 1961. Transfilter neural induction of amphibian ectoderm // Dev.Biol. V.3. P.140-152.
Schwind J.L., 1928. The developmentof the hypophysis cerebri of the albino rat //Amer.J.Anat. V.41. P. 295-315.
Seessel A., 1877. Zur Entwicklungsgeschichte des Vorderdarms // Arch. Anat. Physiol., Anat.Abt. V.41. P. 449-467.
Shawlot W., Behringer R.R., 1995. Requirement for Lim1 in head-organizerfunction // Nature. V.374. P.425-430.
ShengH.Z., Moriyama K., Yamashita T., Li H., Potter K.A., Westphal H., 1997. Multistep control of pituitary organogenesis // Science. V. 278. P.1809-1812.
Sheng H.Z., Westphal H., 1999. Early steps in pituitary organogenesis // Trend in Gen. V.15. P.236-240.
Spemann H., Mangold H., 1924. Uber Induction von Embryonalanlagen durch Implantation artfremder Organisatoren // Arch.EntwMech.Org. V.100. P.599-638.
Takuma N., Sheng H.Z., Furuta Y., Ward J.M., Sharma K., Hogan B.L., Pfaff S.L.,Westphal H., Kimura S., Mahon K.A., 1998. Formation of Rathke's pouch requires dual induction from the diencephalon // Development. V.125.P.4835-4840.
Thomas P.Q., Johnson B.V., Rathjen P.D., 1995. Sequence, genomic organization, and expression of the novel homeobox gene Hesx1 // Jour. Biol.Chem. V.270.P.3869-3875.
Treier M., O'Connell, Gleiberman A., Price J., Szeto D.P., Burgess R., Chuang R.-T,McMahon A.P., Rosenfeld M.G., 2001. Hedgehog signaling is required for pituitary gland development // Development. V. 128. P. 377-386.
Watanabe Y.G., 1982. An organ culture study on the site of determination of ACTH and LH cells in the rat adenohypophysis // Cell Tissue Res. V.227. P. 268-275.
Welsch L.T., Welsch U., 1978. Histological and elektronmicroscopical observations on the preoral ciliary groove of Saccoglossus horst (Hemichordata) and on Hatschek's pit of Branchiostoma lanceolatum (Acrania). A contribution to the phylogenetic development of the adenohypophysis // Zool.Jb.Anat. V.100. P. 564-578.
Yasui,K.,Zhang,S.,Uemura,M.,Aizawa,S.,Ueki,T., 1998. Expression of a twist-related gene, Bbtwist during the development of a lancelet species and its relation to cephalochordate anterior structures // Dev.Biol. V.195. P.49-59.