Как специализируются супрессорные Т клетки — называемые теперь регуляторными Т клетками? Каковы их фенотип, антигнная специфичность, способ действия и прежде всего биологическое (и иммунопатологическое) значение? Превалирующая роль естествено возникающих CD4+CD25+ T клеток установлена недавно. Др. типы клеток, однако, также участвуют в иммунорегуляции, независимо от того возникают ли они спонтанно во время онтогенгеза или в ходе адаптивной иммунной реакции.
Начало таких аутоиммунных заболеваний м.б. предупреждено применением субнаборов Т-клеток, определяемых по различным перекрывающимся, но не взаимоисключающим мембранным маркерам, таким как CD25 (α-chain of the interleukin-2 (IL-2) receptor), CD62L (L-selectin) и CD45RB. CD25 является, по-видимому, наилучшим маркером, но не абсолютным.
Супрессия м.б. обусловлена in vitro с помощью CD25+ T клеток в отсутствие цитокинов (необходимы межклеточные контакты). Напротив, in vivo супрессия, по-видимому, осуществляется с помощью цитокинов, природа которых варьирует в зависимости от экспериментальной модели. Transforming growth factor-β и IL-10, по-видимому, играют центральную роль.
Регуляторные Т клетки разнообразны. Помимо CD25+ и T helper 2 (TH2) клеток, и др. типы клеток м. участвовать в регуляции определенных настроек, такие как TR1 клетки, CD8+ T клетки, natural killer (NK) клетки, NKT клетки и γδ T клетки.
Косвенные аргументы указывают на то, что регуляторные Т клетки являются антиген-специфичными, особенно CD25+, TH2 и TR1 клетки. Роль конкуренции за гомеостатические сигналы (такие как self-peptide–MHC и IL-7) также м. б. важной.
Регуляторные Т клетки объясняеют некоторые состояния периферической толерантности, индуцируемые при трансплантации и аутоиммунности, на это указывает перенос толерантности с помощью CD4+ T клеток.
Разнообразие регуляторных T-клеток создает проблемы в идентификации регуляторных Т клеток, которые используются в каждой из животных моделей, и вообще в идентификации их функциональной специализациии.
NATURAL VERSUS ADAPTIVE REGULATORY T CELLS
Jeffrey A. Bluestone, Abul K. Abbas Nature Reviews Immunology3, 253 -257 (2003)
(Рис.1.) | Two classes of regulatory T cells can be envisioned.
(Рис.2.) | Model of two pathways of T-cell activation that are CD28 dependent
Links
DATABASES | | | | | | | | | | | | | | | |
Регуляция иммунных ответов на собственные антигены является сложным процессом, который связан с поддержанием само-защиты (self-tolerance) при сохранении способности правильного иммунного ответа против проникающих микроорганизмов. Даннные последних лет привели к возрождению идеи, что регуляторные Т клетки (TReg) являются центральным механизмом иммунной регуляции. Это ставит фундаментальные вопросы, что представляют собой TReg клетки, где они развиваются и какие сигналы, поддерживают популяции TReg-клеток в функциональном состоянии. В работе предполагается существование двух субнаборов CD4+ TReg клеток — естественных и адаптивных — которые отличаются по срокам своего развития, специфичности, механизму действия и зависимости от Т-клеточных рецепторов и ко-стимулирующих сигналов.
Control of regulatory T-cell development by the transcription factor FOXP3.
Hori, S., Nomura, T. & Sakaguchi, S. Science 9 January 2003 |
FURTHER READING Shevach, E. M. CD4+CD25+ suppressor T cells: more questions than answers. Nature Rev. Immunol.2, 389-400 (2002) | | |
WEB SITE
Запрограммированная дифференцировка CD4+ T helper (TH) коеток в отдельные эффекторные клоны, по-видимому, контролируется двумя ключевыми генами, T-bet и GATA3, которые кодируют транскрипционные факторы, которые существенны для развития TH1- и TH2-клеток, соотв. Установлено, что м.б. эквивалентный master ген для развития CD4+ регуляторных T (TReg) клеток.
Болезнь человека (immune dysregulation, polyendocrinopathy and entereropathy, X-linked) и ее мышиный аналог, Scurfy мутанты, обусловлены мутациями в (forkhead box P3) гене, который кодирует forkhead/winged-helix транскрипционный фактор. Shimon Sakaguchi и др. обратили внимание на сходство между IPEX синдромом и multi-organ autoimmunity, возникающим у мышей, которые дефицитны по естественно возникающей популяции CD4+CD25+ клеток TReg, и предположили участие в развитии этих клеток FOXP3.
Они установили, что Foxp3 экспрессируется преимущественно CD4+CD25+ T клетками. Затем они проверяли, м. ли форсированная экспрессия Foxp3 превращать naive T cell в TReg клетки. Периферические CD4+CD25- T клетки из нормальных мышей были индуцированы к экспрессии Foxp3с помощью трансдукции ретровирусом. Подобно прототипическим TReg клеткам, Foxp3-экспрессирующие клетки пролиферировали плохо и секретировали мало interleukin-2 (IL-2), interferon-γ, IL-4 или IL-10 в ответ на стимуляцию T-клеточных рецепторов. Более того, Foxp3-трансдуцированные T клетки экспрессируют высокие уровни с TReg-клетками-ассоциированные молекулы, такие как , , и ,по сравнению с не-трансдуцированными клетками.
In vitro, трансдуцированные клетки ингибировали пролиферацию не-трандуцированных Т клеток и подобно естественно возникающим CD25+CD4+ TReg клеткам, эта супрессия нуждается в межклеточных контактах.
Однако, настоящим тестом TReg клеток будет определение, могут ли они супрессировать аутоиммунные и воспалительные заболевания in vivo. Если lymphocyte-дефицитные мыши были восстановлены только с CD4+CD25- T клетками, то они давали тяжелые аутоиммунные гастриты и воспалительные заболевания толстого кишечника, которые м.б. предупреждены с помощью ко-переноса естественно возникающих CD4+CD25+ TReg клеток. Сходным образом, Foxp3-трансдуцированные T клетки также предупреждали эти заболевания, это указывает на то, что экспрессия Foxp3 м. превращать naive T клетки в полностью функциональные регуляторы.
Это подтверждает идею, что FOXP3 является существенным инструктором развития CD4+CD25+ TReg-клеток, это важно как практически, т.к. FOXP3 м.б. первым специфическим маркером TReg клеток, так и клинически, т.к. он м.б. потенциальной мишенью для терапевтических манипуляций надCD4+CD25+ TReg клетками.
