Хотя нервы ЦНС не регенерируют после повреждений, нервы периферической нервной системы, такие как сенсорные нейроны или двигательные нейроны, могут. Этот процесс регенерации использует сигналы кальция и ретроградный транспорт сигналов от места повреждения к телу клетки и инициацию предрегенерационного профиля транскрипции. Альтерации ацетилирования гистонов, которые динамически контролируются histone acetyltransferases (HATs) и histone deacetylates (HDACs), являются единственным механизмом, запускающим репрограммирование транскрипции. HDAC5 является субстратом для protein kinase C (PKC) в поврежденных нейронах. Cho et al. исследовали роль HDAC5 в регенерации нейронов в ответ на повреждения нейронов (периферических нейронов) ганглиев дорсальных корешков dorsal root ganglion (DRG) и клеток ретинальных ганглиев retinal ganglion cells (RGCs, модель нейронов ЦНС) in vivo и в культуре. Рассечение аксона (axotomy) культивируемых нейронов DRG или повреждение седалищного нерва in vivo запускало зависимое от кальция фосфорилирование (и активацию) PKCµ, тогда как повреждения зрительного нерва не запускало фосфорилирование PKCµ в RGCs. Анализ переноса нагруженных green fluorescent protein (GFP) HDAC5 в культивируемых DRGs после повреждения выявил, концентрация HDAC5 в ядрах снижается. Western blot анализ количества HDAC5 в телах или сегментах нервов вблизи места повреждения седалищного нерва у мышей также показал, что количества HDAC5 в телах снижается, тогда как их количества вблизи места повреждения увеличиваются. Повреждения зрительного нерва не увеличивают концентрацию HDAC5 вблизи места повреждения в RGCs. В периферических нервах in vitro и in vivo, в соответствии с наблюдаемой релокализацией HDAC5 из ядра к месту повреждения (где HDAC5 ацетилирует микротрубочки, чтобы внести вклад в обеспечение динамики конусов роста), количество ацетилированного гистона H3 увеличивается. Напротив, концентрация ацетилированного H3 гистона снижается после повреждения нерва в RGCs in vivo. Нокдаун PKCµ предупреждает релокализацию в аксоны HDAC5 в перерезанных культивируемых нейронах DRG, а активация PKCs с помощью ingenol 3-angelate (I3A) стимулирует экспорт из ядра в отсутствие повреждения. Экспрессия мутантной HDAC5, которая остаётся в ядрах, супрессирует регенерацию аксонов культивируемых поврежденных нейронов DRG, а способность к регенерации нейронов, подвергнутых нокдауну по HDAC5, восстанавливается с помощью локализованных в цитозоле мутантных HDAC5, но не локализованных в ядре мутантных HDAC5. Анализ транскрипционных микромассивов подтвердил важность экспорта из ядра HDAC5 для создания профиля прорегенеративных характеристик. In vivo исследования поврежденного седалищного нерва, исследования регенерации DRG или двигательных нейронов выявили, что инъекции I3A увеличивают количества аксонов, которые регенерируют за местом повреждения (в DRGs) или увеличивают количество повторно иннервированных нейромышечных соединений. Т.о., HDAC5 обладает двумя ключевыми функциями в регенерации периферических нервов: будучи экспортированной из ядра, HDAC5 способна репрограммировать транскрипцию, чтобы способствовать регенерации, а в ростовых конусах HDAC5 стимулирует динамику цитоскелета, чтобы способствовать миграции конуса роста.