RETRO-TRANSLOCATION OF PROTEINS FROM THE ENDOPLASMIC RETICULUM INTO THE CYTOSOL
Billy Tsai, Yihong Ye & Tom A. Rapoport
Nature Reviews Molecular Cell Biology 3, 246 -255 (2002)
Nature Reviews Molecular Cell Biology 3, 246 -255 (2002)
Белки, которые неправильно складываются в эндоплазматическом ретикулеме, транспортируются обратно в цитозоль для деструкции протеосомами (proteasome). Этот путь обратной транслокации используется определенными вирусами, растительными и бактериальными токсинами.
(Рис.1.) | Pathway of retro-translocation.
(Рис.2.) | Timing mechanism for glycoprotein degradation.
(Рис.3.) | Different modes of translocation.
(Рис.4.) | Extraction of proteins from membranes by AAA ATPases.
Models for cholera toxin unfolding and retro-translocation
Если вновь синтезированные белки транслоцируются в просвет endoplasmic reticulum (ER), то они подвергаются 'quality control'. Функциональная система хаперонов (chaperones) помогает белкам складываться и предупреждает неправильно упакованные полипептиды от проникновения к их финальному местоположению.
Неправильно упакованные белки, которые не м. б. возвращены к их нативному состянию, деградируются. Получены указания на то, что неправильно сложенные белки транслоцируются обратно из просвета ER в цитозоль и деградируется с помощью убиквитин-протесомной системы.
Путь ретро-транслокации используется определенными вирусами для деградации белков, которые участвуют в иммунопротекции хозяина. Он используется также некоторыми растительными и бактериальными токсинами для вступления в цитозоль клеток.
Первой ступенью ретро-транслокации является распознавание неправильно сложенно субстрата. Экспозиция гидрофобных полипептидных участков м. служить общим сигналом для распознавания, а ER chaperones м. служить рецепторами таких сигналов. Важным игроком, по-видимому, является белок disulphide isomerase и ее родственники. BiP и др. chaperones м. также участвовать в нахождении неправильно сложенного субстрата для ретротранслокации.
Следующей ступенью является транспорт полипептидной цепочки через ER мембрану. Этот транспорт полипептида, по-видимому, происходит через белок-пропускающие каналы, которые формируются Sec61 комплексами. Учитывая ограничения в размерах Sec61 каналов, наиболее вероятно, что субстрат д.б. , по крайней мере частично, расправлен перед прохождением через канал.
Полипептидные субстраты, которые выходят из транслокационного канала полиубиквитилируются (polyubiquitylated) на мембране. Ubiquitylation machinery представлена как энзимами для специфической конъюгации, так и лигазами. Однако, одной polyubiquitylation недостаточно для высвобождения субстрата в цитозоль.
Установлена роль членов семейства AAA ATPases - Cdc48 у дрожжей и p97 у млекопитающих - в экстракции полипептидов из ER мембран. Эти ATPases м. 'pull' полипептиды из мембран также как это делают AAA proteases, которые удаляют неправильно сложенные мембранные белки в бактериях и митохондриях.