THE DEVELOPMENTAL ROLE OF SEROTONIN: NEWS FROM MOUSE MOLECULAR GENETICS
Nature Reviews Neuroscience V. 4. № 12. P. 1002 -1012 (2003) | |
| Новые генетические модели, мишенями которых является серотониновая система, показали, что временные нарушения в гомеостазе серотонина вызывают постоянные изменения в поведении взрослых животных и модифицируют установление межнейронных связей в мозге. Эти находки возобновили интерес исследователей к изучению роли серотонина во время развития. Молекулярно-генетические подходы показали, что разные серотониновые рецепторы, действующие на разных стадиях развития, модулируют разные процессы развития – нейрогенез, апоптоз, ветвление аксонов и дендритогенез. Эти находки значительно улучшили понимание специфики серотонинового фенотипа. Кроме того, данное исследование показало, что существуют популяции нейронов, которые содержат серотонин, но не синтезируют его.
Во время развития серотонинергическими становится ограниченное число нейронов. В центральной нервной системе в этот процесс последовательно вовлекаются такие транскрипционные факторы как Nkx2.2, Lmx1 и Pet1, которые формируют 5-НТ(5-hydroxytryptamine) клеточный фенотип в ограниченном участке вентрального mesencephalon. В синтезе серотонина на периферии участвуют различные изоформы триптофан гидроксилазы (tryptophan hydoxylase) и, возможно, другие специфические пути.
Отчасти, серотонинергический фенотип транзиторно присутствует во время развития лимбической коры (limbic cortex), таламуса, гипоталамуса, ствола мозга и периферических сенсорных нейронов. Эти нейроны не синтезируют 5-НТ, но временно экспрессируют высоко-аффинный 5-НТ транспортер и везикулярный моноаминовый транспортер (vesicular monoamine transporter), что позволяет им захватывать и хранить 5-НТ. Угасание этой транзиторной экспрессии частично контролируется тироидными гормонами.
Изучение нескольких линий нокаутных мышей, у которых аномален 5-НТ метаболизм (моноамин оксидазы А), а также нокаутов по серотониновому транспортеру и vesicular monoamine transporter, показало, что строгий контроль 5-НТ необходим во время периода установления связей в мозге. Примерами этого являются нарушенное развитие первичной соматосенсорной коры (primary somatosensory cortex), изменения проекций сетчатки и спинальных респираторных центров у этих нокаутных мышей. Было обнаружено, что такие процессы, как дендритное ремоделирование (dendritic remodelling), выживаемость нейронов и нейрогенез у этих in vivo моделей контролируются уровнями 5-НТ.
Нокауты и условные нокауты по генам, кодирующим специфические 5-НТ подтипы рецепторов, показали, что разные 5-НТ рецепторы контролируют разные процессы во время развития. Например, 5-НТ1В рецепторы участвуют в ремоделировании арборизации аксонов, 5-НТ2В – в выживаемости клеток, а 5-НТ1А – в нейрогенезе взрослого организма. Нарушение этих процессов во время пренатального периода может оказывать существенное влияние на поведение взрослых животных. Исследования генетических моделей с 5-НТ таргетированными молекулами может быть полезным для изучения роли таких изменений во время развития в физиологии некоторых психиатрических расстройств.
| |
