Посещений:
Предопределение Пола и его Аномалии

Sex Determination
Joe Leigh Simpson
Encyclopedia of Life Sciences doi:10.1038/npg.els.0001886

Детерминация пола является процессом, с помощью которого гены управляют мужскими и женскими эмбрионами, чтобы сделать их отличимыми др. от др.


  |  Гермафродит


Рис.1. Embryonic differentiation in the normal male. Modified from Simpson JL (ed.) (1976) Disorders of Sexual Differentiation. New York: Academic Press. ...


Рис.2. The X chromosome showing ovarian function as a function of terminal deletion. In familial cases involving Xq deletions, each individual is counted. From Lobo RA (ed.) (1998) Perimenopause, Serono Symposium USA, Norwell, MA. New York: Springer-Verlag. ...


Рис.3. Important adrenal and gonadal biosynthetic pathways. Letters designate enzymes required for the appropriate conversions. A, 20α-hydroxylase, 22α-hydroxylase and 20,22-desmolase; B, 3β-ol-dehydrogenase; C, 17α-hydroxylase; D, 17,20-desmolase; E, 17-ketosteroid reductase; F, 21-hydroxylase; and G, 11-hydroxylase. From Simpson JL (1976) Disorders of Sexual Differentiation: Etiology and Clinica ...

References


Bione S, Sala C, Manzini C et al. (1998) A human homologue of the Drosophila melanogaster diaphanous gene is disrupted in a patient with premature ovarian failure: evidence for conserved function in oogenesis and implications for human sterility. American Journal of Human Genetics 62: 533-541.
German J, Simpson JL, Chaganti RSK et al. (1978) Genetically determined sex-reversal in 46,XY humans. Science 205: 53-56.
Jirasek J (1976) Principles of reproductive embryology. In: Simpson JL (ed.) Disorders of Sexual Differentiation, pp. 51-110. New York: Academic Press.
>Koopman P, Gubbay J, Vivian N, Goodfellow P and Lovell-Badge R (1991) Male development of chromosomally female mice transgenic for SRY. Nature 351: 117-121.
Ottolenghi C, Veitia R, Nunes M, Souleyreau-Therville N and Marc Fellous (1998) Genetics of sex determination and its pathology in man. In: Kempers RD (ed.) Fertility and Reproductive Medicine, pp. 723-734. Amsterdam: Elsevier Science.
Simpson JL (1998) Genetics of oocyte depletion. In: Lobo RA (ed.) Perimenopause, Serono Symposia USA, Norwell, MA, pp. 36-45. New York: Springer-Verlag.
Simpson JL (2000) Genetics of sexual differentiation. In: Carpenter SEK and Rock J (eds) Pediatric and Adolescent Gynecology. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins.
>Simpson JL, Christakos AC, Horwith M and Silverman FS (1971) Gonadal dysgenesis associated with apparently chromosomal complements. Birth Defects 7(6): 215-228.
Sinclair AH, Berta P, Palmer MS et al. (1990) A gene from the human sex-determining region encodes a protein with homology to a conserved DNA-binding motif. Nature 346: 240-244.
Yu RN, Ito M, Saunders TL, Camper SA and Jameson JL (1998) Role of Ahch in gonadal development and gametogenesis. Nature Genetics 20: 353-357.



Y. Saga
Sexual development of mouse germ cells: Nanos2 promotes the male germ cell fate by suppewssing the female pathway
Develop. Growth Differ. (2008) V. 50, S141-S-147

Пути, участвующие предопределении пола зародышевых клеток остаются в основном неизвестными за исключением того факта, что соматические сигналы окружающих клеток играют существенную роль. Недавние находки показали, что ключевой молекулой, которая влияет на выбор мужского или женского пути развития зародышевых клеток, является ретиноевая кислота. Кроме того, белок Nanos также играет критическую роль в обеспечении дифференцировки зародышевых клеток самцов. Анализируются возможные механизмы, лежащие в основе этих событий детерминации пола и последующей дифференцировки зародышевых клеток.
Reproductive Embryology


Примордиальные зародышевые клетки происходят из энтодермы желточного мешка и мигрируют в зародышевый гребень, чтобы сформировать индифферентные гонады. Первоначально 46,XY и 46,XX гонады неотличимы. Индифферентные гонады развиваются в тестисы, если эмбрион или болеее специфично гонадная строма является 46,XY. Этот процесс начинается примерно на 43 день после соития. Тестисы оказываются морфологически неидентифицируемыми 7-8 недель спустя после зачатия (9-10 недель gestational или недель после последней менструации). См. также Gonadal induction

Testicular differentiation


Клетки Сертоли являются первыми клетками, распознаваемыми при тестикулярной дифференцировке, организующими окружающие клетки в трубочки. Клетки Leydig и Sertoli осуществляют свои функции и будучи диссоциированными от тестикулярного морфогенеза; , следовательно, эти клетки управляют развитием гонад скорее, сем наоборот. Эти два типа клеток секретирую разные гормоны, которые совместно управляют развитием эмбринов в самцов (Рис. 1). См. также Reproduction in vertebrates: overview.
Клетки Leydig плода продуцируют тестостерон, гормон, который стабилизирует вольфовы протоки и делает возможной дифференцировку vasa deferentia, epididymides и seminal vesicles. Тестостерон затем превращается с помощью 5α-reductase в dihydrotestosterone (DHT), это и есть тот самый гормон, который ответственен за вирилизацию наружных гениталий. Его действие м.б. воспроизведено воздействием тестостерона на самок или кастрированные эмбрионоы самцов. См. также Sex hormones in vertebrates.
Клетки Sertoli плода продуцируют nonandrogenic гликопротеин antimüllerian hormone (AMH), называемый также mullerian inhibitory substance (MIS); AMH диффундирует локально, чтобы вызывать регрессию müllerian производных (матки и фаллопиевых труб). Этот гормон м. участвовать также в родственных с гонадным развитием процессах, учитывая, что когда AMH хронически экспрессируется у XX трансгенных мышей, то ооциты неспособны персистировать. Развиваются тубуло-подобные структуры в гонадах, а müllerian дифференцировка аномальна.

Ovarian differentiation


В отсутствие Y хромосомы индифферентные гонады развиваются в оварии. Трансформация в плодные оварии начинается на 50-55 день эмбрионального развития. Зародышевые клетки первоначально присутствуют у 45,X эмбрионов (Jirasek, 1976), но подвергаются атрезии с более высокой скоростью, чем это происходит у нормальных 46,XX.

Ductal and genital differentiation


Развитие протоков и наружных гениталий происходит независимо от дифференцировки гонад. В отсутствие тестостерона и AMH наружные гениталии развиваются по женскому типу. Müllerian протоки формируют матку и фаллопиевые трубы; а wolffian протоки регрессируют. Эти изменения происходят в нормальных XX эмбрионах млекопитающих и у XY млекопитающих, которые были кастрированы (во время эмбриогенеза) до тестикулярной дифференцировки.

Sex Determination in Males: Genes and Chromosomes Influencing Testicular Differentiation


Половые хромосомы (X и Y), также как и аутосомы, содержат локусы, которые должны оставаться интактными для нормального тестикулярного развития.

Y chromosome


У млекопитающих единственная Y хромосома м. управлять дифференцировкой пола самцов независимо от нормальных Х хромосом (напр., 47,XXY или 48,XXXY). Т.о., предопределение пола у млекопитабющих отличается фундаментально от такового у Drosophila, вида, у коаторого соотношени X хромосом к аутосомам предопределяет пол. Основные тестикулярные детерминанты (testis-детерминирующие факторы) у людей были локализованы в коротком плече Y (Yp) в 1960s. И только в начале 1990s стало ясно, что sex-determining region Y (SRY) является тестикулярным детерминантом (Sinclair et al., 1990). См. также Human chromosomes.
SRY идентифицирована в результате картирования с использованием благоприятных возможностей синдрома феноитипических самцов, имевших 46,XX и фенотипических самок, имевших 46,XY. Фенотипические самцы с 46,XX набором обычно (80%) возникаюи в результате взаимного обмена не только облигаторными псевдо-аутосномными областями Xp и Yp, но также и contiguous nonpseudoautosomal областью, которая содержит testis-детерминанты. В этих случаях SRY удалось картировать в самой маленькой транслоцированной области, соответствующей области половой диференцировки. Некоторые спорадические XY самки также обнаруживали точковые мутации в SRY. SRY состоит из двух открытых рамок считывания, представляюемых 99 и 273 аминокислортами, соотв. Кардинальная последовательность соответствует high-mobility group (HMG) box , который обладает свойствами общими с др. ДНК-связывающими последовательностяим. SRY экспрессируется до обнаружения тестикулярной дифференцировки, а трансгенные ХХ мыши с SRY обнаруживают тестикулярную дифференцировку (Koopman et al., 1991). См. также SRY and DNA-bending proteins.

Y chromosome and spermatogenesis


Делеции длинного плеча Y (Yq) м.б. ассоциированы с azoospermia. Около 10-15% azoospermic мужчин имеют делеции в DAZ (Deleted in AZoospermia) и примерно 5-10% oligospermic мужчин также имеют такие делеции. Существует несколько локусов, но их точное число и взаимоотношения неизвестны. Согласно одной популярной модели существует три мутантных локуса: AZFa, самое редкое состояние, чей фенотип ассоциирует с отсутствием сперматогенеза и стволовых клеток; AZFb, чей фенотип обнаруживает признаки ареста созревания и соответствует локусу, называемому RNA-Binding Motif (RBM); и AZFc, ассоциируемый и с azoospermia и с oligospermia и рассматриваемый как содержащий локус DAZ. Аутосомные гены также важны для сперматогенеза. Один хорошо известный локус DAZLA (Deleted in AZoospermia-Like Autosomal homologue), локализован на хромосоме 3 человека.

X chromosome and testicular development


В дополнение к генам на Y хромосоме, различные клинические нарушения указывают на то, что для тестикулярной дифференцировки необходимы также локусы на X. Значение генов на X хромосоме уже давно была продемонстрирована X-сцепленной рецессивной формой XY гонадного дисгенеза (Simpson et al., 1971; German et al., 1978). Сравнительно недавно была продемонстрирована область в коротком плече Х (Xp), которая супрессирует тестикулярное развитие, если удвоена у 46,XY индивидов. Этот Dose-Sensitive Sex reversal (DSS) феномен связан с областью, которая содержит локус adrenal hypoplasia (AHC). Его мышиным гомологом является Ahch. Этот ген играет роль в первичной дифференцировке оварий.

Autosomes and testicular development


Несколько разных аутосомных областей являются важными для тестикулярной дифференцировки. Было предположено, что некоторые гены (Sf-1, WT-1) необходимы для дифференцировки индифферентных гонад в тестисы. Действительно, они действуют на уровне выше, чем SRY. Тогда как др. гены, как полагают, действуют ниже, т.е. после того, как SRY осуществляет свое действие. Среди последних находится локус, ответственный за camptomelia dysplasia и XY gonadal dysgenesis (sex reversal), расположенный в 17q24.3 - q25.1. Эта область соответствует SOX-9, который подобно SRY, является ДНК-связывающим белком. Др. аутосомные области, которые устраняют тестикуляное развитие, если делетированы, находятся в 9p и 10q. См. также Mammalian embryo: Wnt signalling.
Дальнейшим доказательством аутосомного контроля тестикулярного развития является существование тестикулярной дифференцировки у 46,XX настоящих гермафродитов, почти у всех из них отсутствует SRY. Ответственные локусы , следовательно, м.б. аутосомными. Более того, у мышей Mus pociavinus Y не всегда способен управлять тестикулярной дифференцировкой. Если она помещается на преимущественно C57 аутосомный мыши, то возникают настоящие гремафродиты. Т.о., аутосомы у мышей играют роль в закреплении (preserving) тестикулярного развития. Ряд аутосомных генов, которые осуществлюет свое действие и ниже и выше SRY , неопределен Ottolenghi et al. (1998).

Sex Determination in Females: Genes and Chromosomes Influencing Ovarian Differentiation


DAX 1 and the potential existence of a primary ovarian determinant


В отсутствие Y хромосомы индифферентные гонады развиваются в оварии. Учитывая, что зародышевые клетки имеются у 45,X плодов человека (Jirasek, 1976) и 39,X мышей, патогенез несостоятельности зародышевых клеток м.б. связан с истощением зародышевых клеток, а не с неспособностью их образования. Если две интактные Х хромосомы отсутствуют, то 45,X овариальные фолликулы обычно дегенерируют при рождении. Вторая Х хромосома, следовательно, как полагают, ответственна за поддержание яичников в противоположность первиной дифференцировке оварий. См. также Reproduction in mammals: general overview.
Неясно, нуждается ли первичная дифференцировка оварий в специфическом гене или она скорее всего происходит постоянно как предопределенный (default) путь в отсутствие SRY и др. тестикулярных детерминант. Привлекает внимание область Xp, которая, если удвоена, направляет развитие 46,XY эмбрионов по женскому пути. Может ли эта область играть певичную роль в дифференцировке яичников у 46,XX индивидов? оотв. область у человека содержит AHC (adrenal hypoplasia congenita) или DAX 1 (dosage-sensitive sex reversal/adrenal hypoplasia critical region X). Её гомологом у мышей является Ahch. Ahch активруется в овариях XX мышей, а трансгенные XY мыши с избыточной экспрессией Ahch развиваются как самки, по крайней мере, в присутствии относительно слабого Sry. Однако, если XX мыши теряют Ahch (нокаут), то развитие яичников не нарушается и овуляция и плодовитость нормальны (Yu et al., 1998). Более того, XY мвши, мутантные по Ahch, обнаруживают дефекты тестикулярных зародышевых клеток. Т.о., Ahch определенно не участвует в первичной дифференцировке яичников у мышей, также как не участвует и DAX 1 человека. Следовательно, нет доказательств, что первичная дифференцировка оварий осуществляется каким-то иным способом нежели пассивным (constitutive).

X-ovarian maintenance genes


Независимо от того существуее или нет ген первичной дифференцировки оварий, имеются области Х хромосомы, важные для поддержания яичников. Локализация и роль этих детерминант, поддерживающих яичники, традиционно дедуцируются из фенотип-кариотипических корреляций у индивидов с отсутствием короткого плеча Х, длинного плеча Х или всей Х (моносомия X). Каждое плечо Х имеет несколько отдельных областей, имеющих значение для поддержания оварий. Молекулярная локализация их осуществлялась более медленно, чем расшифровка Y. Рассматривать фенотип как функцию делетированной области X и генетически и клинически является информативным. См. также Chromosomal syndromes and genetic disease.

Monosomy X


Хромосомная аномалия, наиболее часто ассоциирующая с дисгенезом яичников, - это отсутствие одной Х (моносомия X), обозначаемая также как синдром Turner. У большинства взрослых 45,X с дисгенезом гонад нормальные гонады замещены белыми фиброзными полосами, расположенными в положении, обычно занимаемом овариями. Зародышевые клетки обычно отсутствуют у взрослых 45,X несмотря на их присутствие у эмбрионов 45,X , это позволяет верить, что патогенез отсутствия зародышевых клеток является результатом усиленной атрезии, а не результатом неспособности инициального образования зародышевых клеток. Уровни эстрогене низки; уровни гонадотропинов (follicle-stimulating hormone, FSH, и luteinizing hormone, LH) повышены. Низкий рост и разнообразные соматические аномалии м. появляться в скелете, сердце, почка и слуховой системе. Verbal IQ выше, чем performance IQ, но явная умственная отсталость не является обычной. См. также Chromosomal genetic disease: structural aberrations.
У взрослых 45,X отсутствие зародышевых клеток не является столь предсказуемым, как м.б. ожидать. Развитие относительно нормальных оварий происходит у большинства др. животных с моносомией Х (напр., мышей). Наиболее вероятным объяснением является то, что у людей не все локусы в обычно гетерохромтиновой (неактивной) X инактивированы. В самом деле, около 15-20% Х-сцепленных генов у человека избегают Х-инактивации. Локусы в Xp с большей лёгкостью избегают Х-тнактивации, чем те, что в Xq (в целом 20-30% по сравнению с 1-2%). Гены, которые избегают Х-инактивации, по-видимому, собраны в кластеры и находятся в тех областях, которые, скорее всего, являются ключевыми детерминантами поддержания оварий. Кроме того Х-инактивация отсутствует в ооцитах, Х-реактивация зародышевых клеток происходит перед вступлением в мейотический оогенез. См. также X-chromosome inactivation.
Клинически 45,X женщины должны проконсультированы относительно прогноза amenorrhoea и стерильности. С помощью гормональной терапии размеры матки м. сделать нормальными и 45,X женщины м вынашивать беременность в своих матках после внесения донорского эмбриона или донорских ооцитов. Последние м.б. оплодотворены in vitro спермиями их мужей (с помощью репродуктивной технологии), а возникающие в результате эмбрионы переносятся в гормаонально синхронизированным 45,X пациенткам.Доля успеха на цикл составляет 20-40%. См. также Bioethics of new assisted reproduction.

Genes on the X short arm


Делеции в коротком плече [46,X,del(Xp)] дают варьирующий фенотип в зависимости от количества оставшегося Xp. Приблизительно половина индивидов 46,X,del(Xp)(p11) обнаруживает первичную amenorrhoea и gonadal dysgenesis (Simpson, 1998; Рис. 2). Остальные менструируют и обнаруживают развитие груди или обнаруживают преждевеременную дисфункцию яичников. Молекулярный анализ до некоторой степени расчистил ключевую зону, но всё ещ1 только проксимальной и средней части Xp. Не известны предполагаемые гены-кандидаты. Женщины с более дистальными делециями [del(X)(p21.1 до p22.1.22)] менструируют чаще, но некоторые бесплодны или имеют вторичную amenorrhoea. Этот дистальный локус [Xpter → p21] таким образом играет менее важную роль в поддержании яичников, чем локусы в Xp11 (Simpson, 1998).

Genes on the X long arm


Почти все терминальные делеции, возникшие в Xq13, ассоциированы с первичной аменорреей, отсутствием развития груди и нефункциональными яичниками (Рис. 2). Xq13 является таким образом ключевой областью для поддержания зародышевых клеток (оварий). Локус д. располагаться проксимальнее Xq21, но не дистальнее, учитывая , что del(X)(q21 → q24) индивиды менструиируют боле часто.
При более дистальных Xq делециях (Xq25-28) обычно фенотип связан не с полной нефункциональностью яичников, а с преждевременным прекращением функции яичников (т.e. менопауза наступает в возрасте 40 лет) (Simpson, 1998). Дистальная часть Xq, т.о., по-видмому, менее важна для поддержания яичников, чем проксимальная часть Xq, но и первая всё ещё играет роль в поддержании оварий.
В качестве одного из генов кандидатов был предположен: Diaphanous, человеческий гомолог гена Drosophila melanogaster diaphanous. У Drosophila этот ген вызывает стерильность и самцов и самок. Человеческий DIA картируется в Xq21, a одна Xq21;аутосомная транслокация характеризуется стерильностью, с нарушением в DIA (Bione et al., 1998). Однако при др. Xq21;аутосомных транслокациях, связанных со стерильностью, DIA не был изменён; ни Xq21 кардинальня область. Более дистальные делеции Xq [del(X) (q25)] насколько известно скорее всего ассоциируют с premature ovarian failure (POF) или не обнаруживают аномалий вообще.

Ovarian maintenance genes on autosomes


Гистологически неспособность оварий схожа с той, что появляется у индивидов с аномальным набором половых хромосом, но м. присутствоать у 46,XX индивидов. Мозаицизм исключается у затронутых индивидов, хотя мозаицизм, ограниченный эмбрионом, исключить нельзя.
Механизм, лежащий в основе неспособности сохранения зародышевых клеток в большинстве форм 46,XX гонадного дисгенеза неизвестен, но некоторые имеющиеся гипотезы кажутся вполне разумными. Одна возможность заключается в нарушениях мейоза, механизм который м.б. использован и для объяснения возникновения разрушения зародышевых клеток как при моносомии Х, так и при сбалансированных хромосомных транслокациях. У растений и низших млекопитающих мейоз находтся под генетическим контролем и скорее всего, что это верно и для людей. Др. патогенетическая возможность включает взаимоналожение миграции зародышевых клеток, аномалий соединительной ткани, неспособности механизмов репарации ДНК, нарушения checkpoints клеточного цикла, хит-шоковыми белками (chaperone белки, которые сопровождают стероидные рецепторы) и дефектами гондаотропиновых рецепторов. Многие аутосомные гены у мышей и Drosophila оказывают поврежда или гаметогенез и поэтому являются привлекательными генами кандидатами на роль ХХ гонадного дисгенеаз у людей. Часто фенотип этих мышиных "нокаутных" моделей ограничен аномалиями зародышевых клеток в яичниках или семенниках, гены, по-видимому, действуют способами, отличными от тех, что приводят к дефициту зародышевых клеток или ошибкам гаметогенеза. См. также Chromosomal genetic disease: numerical aberrations; Meiosis.
Существуют и некоторые отдельные формы ХХ гонадного дисгенеза. Они обусловливаются разными плейотропными генами, которые вызывают нефункциональность яичников и разнообразные соматические аномалии, galactosaemia, дефицит 17α-hydroxylase, дефицит aromatase и дефекты FSH или LH рецепторов.

True Hermaphroditism: An Autosomal Disorder of Gonadal Differentiation


Настоящие гермафродититы имеют и ткани и яичников и семенников. Они м. иметь отдельный яичник и отдельный семенник или, что более часто один или более ovotestes. Большинство настоящих гермафродитов (60%) имеет 46,XX хромосомный набор; др. имеют 46,XX/46,XY, 46/XY, 46,XX/47,XXY или более редкие наборы. Фенотип м. отражать кариотип, но в целом он более предпочтителен, что позволят обобщить его как фенотип всех настоящих гермафродитов. См. также Karyotype analysis and chromosome banding.
Если не происходит медицинского вмешательства (редкость в современном обществе), то две трети настоящих гермафродитов вырастают как мужчины. Напротив, наружные гениталии обычно двухсмысленны или преимущественно женские. Развитие груди обычно происходит во время полового созревания, несмотря на преимущественно мужские наружные гениталии. Ткань гонад м.б. локализована в яичниках, в паховой или labioscrotal области. Тестисы или ovotestis чаще всего присутствуют справа, чем слева. Спермии присутствуют редко; однако, часто обнаруживаются ооциты, которые выглядят нормально, даже в овотестисах. Немногие 46,XX настоящие гермафродиты становились беременными обычно после, но не всегда, после удаления тестикулярной ткани. Матка обычно присутствует, хотя иногда двурогая или однорогая. Отсутствие маточного рога обычно указывает на присутствие ipsilateral семенника или овотестиса.

46,XX/46,XY and 46,XY true hermaphroditism


46,XX/46,XY настоящие гермафродиты являются обычно химерами. У одного индивида имеются две или более клеточных линий, каждая из которых происходит от разных зигот. 46,XY случаи м.б. нераспознанными химерами. Однако, химеризм не является подходящим объяснением для 46,XX настоящих гермафродитов. Объяснениями присутствия семенников у индивидов, по-видимому, лишенных Y м.б.:
(1) транслокация SRY из отцовского Y на отцовскую X во время мейоза;
(2) транслокация SRY с отцовской Y на отцовскую аутосому autosome;
(3) невыявленный мозаицизм или химеризм; и
(4) аутосомные sex-reversal гены.

46,XX true hermaphroditism


46,XX настоящие гермафродиты почти никогда не обнаруживают SRY или ДНК последовательностей из Y своих отцов. Гены, по-видимому, наиболее вероятные объяснения, принимая во внимание существование братьев-сестер (sibships), обнаруживающих настоящий XX гермафродитизм, или появление и 46,XX мальчиков и 46,XX настоящих гермафродитов. В этих родословных 46,XX мальчики обычно обнаруживают двухсмысленность гениталий, независимо от того, что они типичные 46,XX мальчики (Simpson, 2000).

Selected Disorders of External Genital Development in 46,XX: Female Pseudohermaphroditism


При некоторых нарушениях полового развития гонады развиваются нормально, но имеются аномалии развития наружных или внутренних гениталий. Женский псевдо-гермафродитизм развития наружных гениталий не соответствует ожиданию у 46,XX индивидов. Мужской псевдо-гермафродитизм развития наружных гениталий находдится в согласии с ожиданиями у 46,XY индивидов.
Наиболее распространённой причиной женского всевдо-гермафродитизма является врожденная гиперплазия надпочечников, возникающая в результате дифицита различных энзимов, необходимых для биосинтеза стероидов (Рис. 3): 21-hydroxylase, 11β-hydroxylase и 3β-ol-dehydrogenase. При каждом нарушении наследование является аутосомно рецессивным. Эти первые два гена, кодирующие 2 митохондриальных P-450 энзима, расположенны на хромосоме 6 и 8, соотв. 3β-ol-Dehydrogenase является микросомальным энзимом, кодируемым геном на хромосоме 1. В молекулярный патогенез дефицита 21-hydroxylase включается и конверсия гена, вовлекающая contiguous псевдоген, точковые мутации и делеции. При дефиците двух др. энзимов преобладают точковые мутации и в случае дефицита 21-hydroxylase постоянно вовлекается не единичный нуклеотид. См. также Adrenal disease.
Наиболее распространённый патогенез связан с пониженной продукцией кортизола надпочечниками, глюдкокорикоида, который регулирует секрецию adrenocorticotrophic hormone (ACTH) путём ингибирования негативной петли обратной связи. Если продукция кортизола снижена, то секрция ACTH повышается. Повышенные уровни ACTH ведут к увеличению количества стероидных предшественников, из которых м.б. синтезированы андрогены. Т.к. надпочечники плода начинают функционировать во время третьего мес. эмбриогенеза, то избыточная продукция андрогенов надпочечниками будет virilize наружные гениталии. Развитие Müllerian протоков и гонад происходит нормально, т.к. они не зависят от андрогенов.

Selected Disorders of External Genital Development in 46,XY: Male Pseudohermaphroditism


Имеется ряд разных форм мужского псевдо-гермфародитизма (Simpson, 2000). При мужском псевдо-гермафродитизме семенники присутствуют, ка и ожидается у индивидов 46,XY. Однако, наружные гениталии не способны развиваться в соответствующие мужские.

Defects in testosterone biosynthesis


Мужской псевдо-гермафродитизм (двухсмысленные гениталии) обусловлен дефицитом в биосинтезе тестостерона, что м.б. результатом дефицита 17α-hydroxylase, 17,20-desmolase, 3β-ol-dehydrogenase или 17-ketosteroid reductase (Рис. 3). Мутации м. также затрагивать StAR, белок, ответственный за транспортировку холестерола в ядро, чтобы он смог там преваратиться в pregnenolone. Дефицит 21- или 11β-hydroxylase является наиболее распространённой причиной женского псевдо-гермафродитизма и не вызывает мужского псевдо-гермафродитизма.

Androgen insensitivity


При полной нечувствительности к андрогенам (complete testicular feminization) 46,XY индивиды имеют семенники с обеих сторон, женские наружные гентиталии, слепо оканчивающееся влагалище и не имеют производных Мюллеровых протоков. Эти находки да.т полностью пердсказуемый патогенез: рецепторы, которые неспособны отвечать на тестостерон. Antimüllerian hormone (AMH) синтезируется. как это происходит в нормальных семенниках. Клетки отвечают нормально на AMH, по этой причине müllerian производные регрссируют, как и д.быть. Также ожидается на базе соотв. тестов, что синтез эстороенов происходит бесперпятственно, у затронутых индивидов развивается грудь и происходит феминизация во время полового созревания. Частичная нечувствительность к андрогенам приводит к образованию двухсмысленных гонад. Лёгкие формы затрагивают только сперматогенез.
И полная и частичнгая нечувствительность к андрогенам является результатом мутаций в гене рецептора андрогенов в Xq11-Xq12. Этот ген состоит из 8 экзонов; 2-й и 3-й экзоны являются ДНК-связывающими доменами. Известно множество различных мутаций с участием всех доменов. Не всегда возможно предсказать фенотип на базе мутации.

5α-Reductase deficiency


Эти генетически мужчины имели двухсмысленные наружные гениталии при рождении, но парадоксально virilize во время периода половозрелости подобно нормальным мужчинам. У них происходило увеличение фаллоса, увеличивалось количество волос на лице, наблюдалась мышечная гепертрофия и голос становился более низким и не наблюдалось развития молочных желез. Их наруэжные гениталии состояли из фаллоса, который напоминал больше клитор, чем пенис, perineal urethral orifice и обычно отдельное, слепо заканчивающееся, perineal отверстие, которое напоминало влагалище (pseudovagina).

Такое нарушение является результатом дефицита экнзима 5α-reductase, который необходим для превращения тестостерона в dihydrotestosterone (DHT). Этот внутриклеточный дефицит 5α-reductase и давал такой фенотип с virilization наружных гениталий во время эмбриогенеза, нуждающийся в dihydrotestosterone; с wolffian дифференцировкой, нуждающейся только в тестостероне.

Существуют два гена 5α-reductase (SRD5). Ген Type I локализован на хромомосе 5 (SRD5A1),ген Type II (SRD5A2) на хромосоме 2p23. Экспрессируемые в гонадах Type II мутации дают мужской псевдо-гермафродитизм.

LH receptor defect (Leydig cell hypoplasia)


При полном отсутствии клеток Leydig индивиды 46,XY имеют женские наружные гениталии, но не имеют матки, а двухсторонние семенники лишены клеток Leydig. Молекулярной основой такго нарушения являются мутации в гене LH рецептора, расположенного на хромосоме 2.

Klinefelter Syndrome (Seminiferous Tubule Dysgenesis)


Мужчины, по крайней мере, с одной Y хромосомой и , по крайней мере, с двумя Х имеют дисгенез семявыносящих протоков. Обычно они имеют азооспермию или тяжёлую олигоспермиию. Клинически это нарушение называют синдромом Klinefelter, который встречается с частотой примерно 1 на 1000 (0.1%) живыми рожденных мальчиков. Синдром Кляйнфельтера подтверждает, что Y хромосома млекопитающих способна направлять дифференцировку по мужскому пути независимо от количества Х хромосом, это было первым чётким указанием на то, что детерминация пола фундаментально отлична у млекопитающих от таковой у D. melanogaster. См. также Chromosomal syndromes and genetic disease.
В своей наиболее распространённой форме синдром Klinefelter - 47,XXY - семявыносящий канал дегенерирует и замещается гиалиновым материалом. Сперматозоиды редки при анализе семени, но небольшиме их количества обычно обнаруживаются при биопсии семенников для использования их в intracytoplasmic sperm injections (ICSI). Наружные гениталии обычно хорошо дифференцированы. У 80-90% мужчин 47,XXY размеры пениса варьируют в обычных пределах; однако, после применения андрогенов длина пениса м. увеличиваться на 1-3 cм. Мошонка обычно хорошо развита и нормальны vasa deferentia. Простата меньше, чем обычно, это отражает пониженный уровень андрогенов. Уровень тестостерона в плазме примерно вдвое ниже по сравнению с нормой. Снижение продукции андрогенов вызывает отсутствие развития обычных вторичных половых признаков. Пациенты 47,XXY не являются обычно умственно отсталыми. Если задержка умственного развития и существует, то у 47,XXY мужчин их IQ обычно 50-85.
Синдром Klinefelter м.б. ассоциирован с 46,XY/47,XXY мозаицизмом, частота которого, по-видимому, недоучитывается. 46,XY/47,XXY пациенты в меньшей степени, чем 47,XXY имеют azoospermia, небольшие семенники или уменьшение волос на лице и лобке. Средние уровни тестостерона в плазме также выше у 46,XY/47,XXY, a зрелые сперматозоиды обнаруживаются чаще. Klinefelter фенотип м.б. также ассоциирован с наборами 48,XXXY и 49,XXXY. При этих формах постоянно присутствует умственная задержка. Соматические аномалии появляются более часто у 48,XXXY и 49,XXXXY, чем у 47,XXY. Умственная задержка часто более тяжелая у первых двух.
48,XXYY пациенты обладают некоторыми общими свойствами с 47,XXY. Тестикулярная гипоплазия приводит в результате к слабому развитию вторичных половых признаков и большинство 48,XXYY пациентов имеют умственную отсталость. Имеющиеся соматические аномалии напоминают те, что появляются у 48,XXXY и 49,XXXXY.

Originally published: February 2000



Сайт создан в системе uCoz